Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. Чем опасна «безопасная» болезнь? Патогенез сердечно-сосудистых осложнений

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени чаще всего является скрытым заболеванием с отсутствующими или слабовыраженными клиническими проявлениями. Обычно выявляется как случайная находка при повышении уровня трансаминаз или обнаружении визуализационных признаков жировой дистрофии печени. В определение неалкогольной жировой болезни печени заложены два главных принципа – морфологическая картина микроскопии биоптата, которая полностью соответствует изменениям алкогольного гепатоза, и при этом отсутствие главного этиологический фактора – приема алкоголя в гепатотоксических дозах. Эпидемиологическое бремя стеатоза печени, связанного с метаболической дисфункцией, постоянно растет во всем мире и во всех возрастных группах. Неалкогольная жировая болезнь печени – это не отдельное заболевание, а целый спектр состояний, которые варьируют от слабовыраженного стеатоза до неалкогольной жировой болезни печени с сопутствующим фиброзом и возможным циррозом. Высокая настороженность необходима в отношении пациентов с компонентами метаболического синдрома, включая диабет, ожирение, дислипидемию и/или гипертонию, поскольку прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени от простого стеатоза до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у этих пациентов увеличивается экспоненциально. Имеется тесная связь между неалкогольной жировой болезнью печени и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Результаты. В статье обсуждаются вопросы патогенеза. Понимание прогрессирования заболевания и специфических печеночных и внепеченочных патологий, связанных с каждой стадией, имеет решающее значение для оптимального ведения пациентов. Рассматриваются методы коррекции нарушений. Одним из наиболее изученных препаратов за последние десятилетия стала урсодезоксихолевая кислота, которая представляет большой интерес при лечении неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за ее плейотропных эффектов.

1. Ludwig J., Viggiano T. R., McGill D. B., Oh B. J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin. Proc. 1980; 55: 434-438.

2. Murag S, Ahmed A, Kim D. Recent epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Gut Liver. 2021; 15: 206-16. DOI: 10.5009/gnl20127.

3. Евстифеева С. Е., Шальнова С. А., Куценко В. А., Яровая Е. Б., Баланова Ю. А., Имаева А. Э., Капустина А. В., Муромцева Г. А., Максимов С. А., Карамнова Н. С., Сопленкова А. Г., Филичкина Е. М., Викторова И. А., Прищепа Н. Н., Редько А. Н., Якушин С. С., Драпкина О. М. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди населения трудоспособного возраста: ассоциации с социально-демографическими показателями и поведенческими факторами риска (данные ЭССЕ-РФ-2). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (9): 3356. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3356.

4. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 25 (6): 31-34.

5. Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology. 2003; 37: 1202-1219.

6. Byrne C. D., Targher G. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: Is universal screening appropriate? Diabetologia. 2016; 59: 1141-1144.

7. Estes C., Razavi H., Loomba R., et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018; 67: 123-133.

8. Stahl E. P., Dhindsa D. S., Lee S. K., Sandesara P. B., Chalasani N. P., Sperling L. S. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Heart: JACC Stateof-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (8): 948-963. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.050.

9. Younossi Z. M., Stepanova M., Ong J., Trimble G., AlQahtani S., Younossi I., Ahmed A., Racila A., Henry L. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Most Rapidly Increasing Indication for Liver Transplantation in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; 19 (3): 580-589. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.05.064.

10. Buzzetti E., Pinzani M., Tsochatzis E. A. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Metabolism. 2016; 65: 1038-1048. DOI: 10.1016/j.metabol.2015.12.012.

11. Pafili K., Roden M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans. Mol Metab. 2021; 50: 101122. DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101122.

12. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018; 67: 328-357. DOI: 10.1002/hep.29367.

13. Powell E. E., Wong V. W., Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021; 397: 2212-2224. DOI: 10.1016/S0140-6736 (20)32511-3.

14. Sanyal A. J., Harrison S. A., Ratziu V., Abdelmalek M. F., Diehl A. M., Caldwell S., Shiffman M. L., Aguilar Schall R., Jia C., McColgan B., et al. The Natural History of Advanced Fibrosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis: Data from the Simtuzumab Trials. Hepatology. 2019; 70: 1913-1927. DOI: 10.1002/hep.30664.

15. Lee C. M., Yoon E. L., Kim M., Kang B. K., Cho S., Nah E. H., Jun D. W. Prevalence, distribution, and hepatic fibrosis burden of the different subtypes of steatotic liver disease in primary care settings. Hepatology. 2023; 79: 1393-1400. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000664.

16. Saiman Y., Duarte-Rojo A., Rinella M. E. Fatty Liver Disease: Diagnosis and Stratification. Annu Rev Med. 2022; 73: 529-544. DOI: 10.1146/annurevmed-042220-020407.

17. Hassen G., Singh A., Belete G., Jain N., de la Hoz I., Camacho-Leon G. P., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging modern-day risk factor for cardiovascular disease. Cureus. 2022; 14: e25495. DOI: 10.7759/cureus.25495.

18. Ekstedt M., Hagström H., Nasr P., et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015; 61: 1547-1554.

19. Hagström H., Nasr P., Ekstedt M., et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J. Hepatol. 2017; 67: 1265-1273.

20. Allen A. M., Hicks S. B., Mara K. C., et al. The risk of incident extrahepatic cancers is higher in nonalcoholic fatty liver disease than obesity – a longitudinal cohort study. J. Hepatol. 2019; 71: 1229-1236.

21. Shea S., Lionis C., Atkinson L., Kite C., Lagojda L., Chaggar S. S., et al. Support needs and coping strategies in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A multidisciplinary approach to potential unmet challenges beyond pharmacological treatment. Livers. 2023. DOI: 10.3390/livers3010001.

22. Kim D., Choi S. Y., Park E. H., et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification. Hepatology. 2012; 56: 605-613.

23. Noureddin M., Jones C., Alkhouri N., Gomez E. V., Dieterich D. T., Rinella M. E.; NASHNET. Screening for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Persons with Type 2 Diabetes in the United States Is Cost-effective: A Comprehensive Cost-Utility Analysis. Gastroenterology. 2020; 159 (5): 1985-1987. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.07.050.

24. Davyduke T., Tandon P., Al-Karaghouli M., et al. Impact of implementing a "FIB-4 first" strategy on a pathway for patients with NAFLD referred from primary care. Hepatol. Commun. 2019;. 3: 1322-1333.

25. Srivastava A., Gailer R., Tanwar S., et al. Prospective evaluation of a primary care referral pathway for patients with non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2019; 71: 371-378.

26. Papatheodoridi M., Hiriart J. B., Lupsor-Platon M., Bronte F., Boursier J., Elshaarawy O., Marra F., Thiele M., Markakis G., Payance A., Brodkin E., Castera L., Papatheodoridis G., Krag A., Arena U., Mueller S., Cales P., Calvaruso V., de Ledinghen V., Pinzani M., Tsochatzis E. A. Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease. J Hepatol. 2021; 74 (5): 1109-1116. DOI: 10.1016/j.jhep.

27. Kudaravalli P., John S. Nonalcoholic Fatty Liver. 2023 Apr 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. PMID: 31082077.

28. Unalp-Arida A., Ruhl C. E. Liver fat scores predict liver disease mortality in the United States population. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 48: 1003-1016. DOI: 10.1111/apt.14967.

29. Takahashi Y., Fukusato T. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/ nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2014; 20: 15539-15548. DOI: 10.3748/wjg.v20.i42.15539.

30. Chiriac S., Stanciu C., Girleanu I., Cojocariu C., Sfarti C., Singeap A. M., Cuciureanu T., Huiban L., Muzica C. M., Zenovia S., Nastasa R., Trifan A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Diseases: The Heart of the Matter. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021; 2021: 6696857. DOI: 10.1155/2021/6696857.

31. Cai J., Zhang X. J., Ji Y. X., Zhang P., She Z. G., Li H. Circ Res Nonalcoholic fatty liver disease pandemic fuels the upsurge in cardiovascular diseases. 2020; 126: 679-704. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316337.

32. Targher G., Byrne C. D., Tilg H. NAFLD and increased risk of cardiovascular disease: clinical associations., pathophysiological mechanisms and pharmacological implications. Gut. 2020; 69 (9): 1691-1705. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320622.

33. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016; 64 (1): 73-84. DOI: 10.1002/hep.28431. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26707365.

34. Targher G., Byrne C. D., Lonardo A., Zoppini G., Barbui C. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: A meta-analysis. J Hepatol. 2016; 65 (3): 589-600. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.013.

35. Bonnet F., Gastaldelli A., Pihan-Le Bars F., et al. Gamma-glutamyltransferase, fatty liver index and hepatic insulin resistance are associated with incident hypertension in two longitudinal studiesJ Hypertens. 2017; 35: 493-500. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001204.

36. Dongiovanni P., Paolini E., Corsini A., Sirtori C. R., Ruscica M. Nonalcoholic fatty liver disease or metabolic dysfunction-associated fatty liver disease diagnoses and cardiovascular diseases: From epidemiology to drug approaches. Eur J Clin Invest. 2021; 51 (7): e13519. DOI: 10.1111/eci.13519.

37. Byrne CD., Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease-related risk of cardiovascular disease and other cardiac complications. Diabetes Obes Metab. 2022 Feb;24 Suppl 2: 28-43. doi: 10.1111/dom.14484.

38. Stols-Goncalves D., Hovingh G. K., Nieuwdorp M., Holleboom A. G. NAFLD and atherosclerosis: two sides of the same dysmetabolic coin? Trends Endocrinol Metab. 2019; 30 (12): 891-902.

39. Salah H. M., Pandey A., Soloveva A., Abdelmalek M. F., Diehl A. M., Moylan C. A., et al. Relationship of nonalcoholic fatty liver disease and heart failure with preserved ejection fraction. JACC Basic Transl Sci. 2021; 6 (11): 918-932.

40. Fudim M., Zhong L., Patel K. V., Khera R., Abdelmalek M. F., Diehl A. M., et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of heart failure among Medicare beneficiaries. J Am Heart Assoc. 2021; 10 (22): e021654.

41. Lee J. I., Kim M. C., Moon B. S., Song Y. S., Han E. N., Lee H. S., Son Y., Kim J., Han E. J., Park H. J., Park S. E., Park C. Y., Lee W. Y., Oh K. W. Park S. W., Rhee E. J. The Relationship between 10-Year Cardiovascular Risk Calculated Using the Pooled Cohort Equation and the Severity of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Endocrinol Metab (Seoul). 2016 ; 31 (1): 86-92. DOI: 10.3803/EnM.2016.31.1.86.

42. Janičko M., Veselíny E., Leško D., Jarčuška P. Serum cholesterol is a significant and independent mortality predictor in liver cirrhosis patients. Ann Hepatol. 2013; 12 (4): 581-587.

43. Lee S., Kim K. W., Lee J., Park T., Khang S., Jeong H., et al. Visceral adiposity as a risk factor for lean non-alcoholic fatty liver disease in potential living liver donors. J Gastroenterol Hepatol. 2021; 36 (11): 3212-3218.

44. Samala N., Desai A., Vilar-Gomez E., Smith E. R., Gawrieh S., Kettler C. D., Pike F., Chalasani N. Decreased Quality of Life Is Significantly Associated With Body Composition in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18 (13): 2980-2988. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.04.046.

45. Bhanji R. A., Narayanan P., Moynagh M. R., Takahashi N., Angirekula M., Kennedy C. C., Mara K. C., Dierkhising R. A., Watt K. D. Differing Impact of Sarcopenia and Frailty in Nonalcoholic Steatohepatitis and Alcoholic Liver Disease. Liver Transpl. 2019; 25 (1): 14-24. DOI: 10.1002/lt.25346.

46. Cai C., Song X., Chen Y., Chen X., Yu C. Relationship between relative skeletal muscle mass and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Int. 2020; 14 (1): 115-126. DOI: 10.1007/s12072-019-09964-1.

47. Finer N. Weight loss interventions and nonalcoholic fatty liver disease: optimizing liver outcomes. Diabetes Obes Metab. 2022; 24: 44-54. DOI: 10.1111/dom.14569.

48. Duell P. B., Welty F. K., Miller M., Chait A., Hammond G., Ahmad Z., et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42 (6): e168-185.

49. Pérez Fernández T., López Serrano P., Tomás E., Gutiérrez M. L., Lledó J. L., Cacho G., et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96: 60-73. DOI: 10.4321/s1130-01082004000100008.

50. Perugorria M. J., Labiano I., Esparza-Baquer A., Marzioni M., Marin J. J., Bujanda L., et al. Bile Acids in Polycystic Liver Diseases: Triggers of Disease Progression Potential Solution for Treatment. Dig Dis. 2017; 35: 275-281. DOI: 10.1159/000450989.

51. Feldstein A. E., Canbay A., Angulo P., Taniai M., Burgart L. J., Lindor K. D., et al. Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2003; 125: 437-443. DOI: 10.1016/s0016-5085 (03)00907-7.

52. Amaral J. D., Viana R. J., Ramalho R. M., Steer C. J., Rodrigues C. M. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009; 50: 1721-1734. DOI: 10.1194/jlr.R900011-JLR200.

53. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Жаркова М. С., Котовская Ю. В., Ткачева О. Н., Трошина Е. А. и др. Клинические рекоменданции Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022; 32 (4): 104–140. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.

54. Zhang W., Tang Y., Huang J., Hu H. Efficacy of ursodeoxycholic acid in nonalcoholic fatty liver disease: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Asia Pac J Clin Nutr. 2020; 29: 696-705. DOI: 10.6133/apjcn.202012_29(4).0004.

55. Lin X., Mai M., He T., Huang H., Zhang P., Xia E., et al. Efficiency of ursodeoxycholic acid for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2022; 16: 537-545. DOI: 10.1080/17474124.2022.2083605.

56. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме: пособие для врачей. М., 2020.

57. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., Лерман О. В., Невзорова В. А., Резник И. И. и др. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодезоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2014; 86 (12): 48-52. https://doi.org/10.17116/terarkh2014861248-52.

58. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018; 135: 144-149. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.

59. Ахмедов В. А. Метаболические эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Лечащий Врач. 2024; 4 (27): 71-76.

60. Кучерявый Ю. А., Черёмушкин С. В. Оценка терапевтической эффективности референтного препарата урсодезоксихолевой кислоты и его аналогов в растворении билиарного сладжа: метаанализ. Consilium Medicum. 2022; 24 (5). DOI: 10.26442/20751753.2022.12.201429.

61. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. 9-й вып. (дополненный). М., 2019.