Фармакогеномика в детской онкологии: возможности преодоления токсичности противоопухолевой терапии

Введение. На сегодняшний день возрастает актуальность вопросов ранней и отдаленной токсичности противоопухолевой терапии, особенно у пациентов детского возраста. Осложнения лечения онкологических заболеваний могут являться причиной летальности, органных нарушений различной степени тяжести, последующей инвалидизации, значимого негативного влияния на психосоциальную сферу и снижения качества жизни пациентов и их семей. Это определяет необходимость поиска факторов риска лекарственно-индуцированной токсичности и возможностей коррекции специфической и сопроводительной терапии, в том числе с применением новых лекарственных препаратов таргетной и иммунотерапии. Развитие технологий секвенирования генома человека и их внедрение в клиническую практику делают возможной индивидуализацию лечения на основании генетических особенностей человека. Фармакогеномика как отрасль фармацевтики и фармакологии играет одну из ключевых ролей в аспектах прогнозирования нежелательных явлений и резистентности к противоопухолевому лечению. Основными проблемами остаются ограниченное число проводимых исследований в данной области, малые и неоднородные когорты пациентов, относительная редкость онкологических заболеваний у детей, что обусловливает трудности при интерпретации получаемых данных и определении их клинической значимости.

Результаты. В статье представлены современные литературные данные о влиянии генетических вариаций на безопасность и эффективность противоопухолевой терапии у детей, их диагностической, терапевтической и прогностической ценности, а также возможности управления используемыми протоколами лечения, в том числе путем снижения их интенсивности.

1. Aagard L., Christensen A., Hansen E. H. Information about adverse drug reactions reported in children: a qualitative review of empirical studies. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010; 70 (4): 481-491. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2010.03682.x.

2. Clemens E., van der Kooi A. L. F., Broer L., van Dulmen-den Broeder E., Visscher H., Kremer L., Tissing W., Loonen J., Ronckers C. M., Pluijm S. M. F., Neggers S. J. C. M. M., Zolk O., Langer T., Zehnhoff-Dinnesen A. A., Wilson C. L., Hudson M. M., Carleton B., Laven J. S. E., Uitterlinden A. G., van den Heuvel-Eibrink M. M. The influence of genetic variation on late toxicities in childhood cancer survivors: A review. Crit Rev Oncol Hematol. 2018; 126: 154-167. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.04.001.

3. Urtasun A., Olivera G. G., Senndra L., Alino S. F., Berlanga P., Gargallo P., Hervas D., Balaguer J., Juan-Ribelles A., del Mar Andres M., Canete A., Herrero MJ. Personilized medicine in infant population with cancer: Pharmacogenetic pilot study of polymprphisms related to toxicity and response to chemotherapy. Cancers 2023; 15 (1424): 2-14. DOI: 10.3390/cancers1501424.

4. Elzagallaai A. A., Carleton B. C., Rieder M. J. Pharmacogenomics in Pediatric Oncology: Mitigating Adverse Drug Reactions While Preserving Efficacy. Annual Reviw of Pharmacology and Toxicology. 2021; 61: 679-699. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-031320-104151.

5. Kearns G. L., Abdel-Rahman S. M., Alander S. W., Blowey D. L., Leeder J. S., Kauffman R. E. Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003; 349 (12): 1157-1167. DOI: 10.1056/NEJMra035092.

6. Brouwer K. L., Aleksunes L. M., Brandys B., Giacoia G. P., Knipp G., Lukacova V., Meibohm B., Nigam S. K., Rieder M., de Wildt S. N; Pediatric Transporter Working Group. Human Ontogeny of Drug Transporters: Review and Recommendations of the Pediatric Transporter Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98 (3): 266-287. DOI: 10.1002/cpt.176.

7. Franczyk B., Rysz J., Gluba-Brzózka A. Pharmacogenetics of Drugs Used in the Treatment of Cancers. Genes. 2022; 13 (311): 2-31. DOI: 10.3390/genes13020311.

8. Roden D. M., George A. L. The genetic basis of variability in drug responses. Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1: 37-44. DOI: 10.1038/nrd705.

9. Meyer U. A., Zanger U. M., Schwab M. Omics and drug response. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2013; 53: 475-502. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010510-100502.

10. Barcenas-Lopez D. A., Mendiola-Soto D. K., Nunez-Enriquez J. C., Mejia-Arangure J. M., Hidalgo-Miranda A., Jimenez-Morales S. Promising genes and variants to reduce chemotherapy adverse effects in acute lymphoblastic leukemia. Translational Oncology, 2021; 14 (1): 100978. DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100978.

11. Ahmed S., Zhou Z., Zhou J., Chen S.-Q. Pharmacogenomics of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters: Relevance to Precision Medicine. Genom. Proteom. Bioinform. 2016; 14: 298-313. DOI: 10.1016/j.gpb.2016.03.008.

12. Ehmann F., Caneva L., Prasad K., Paulmichl M., Maliepaard M., Llerena A., Ingelman-Sundberg M., Papaluca-Amati M. Pharmacogenomic information in drug labels: European Medicines Agency perspective. Pharm. J. 2015; 15: 201-210. DOI: 10.1038/tpj.2014.86.

13. Zineh I., Pacanowski M. A. Pharmacogenomics in the assessment of therapeutic risks versus benefits: Inside the United States. Food and Drug Administration. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther. 2011; 31: 729-735. DOI: 10.1592/phco.31.8.729.

14. www.pharmgkb.org.

15. Brock P. R., Knight K. R., Freyer D. R., Campbell K. C. M., Steyger P. S., Blakley B. W., Rassekh S. R., Chang K. W., Fligor B. J., Rajput K., Sullivan M., Neuwelt E. A. Platinum-induced ototoxicity in children: A consensus review on mechanisms, predisposition, and protection, including a new international society of pediatric oncology Boston ototoxicity scale. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30 (19): 2408-2417. DOI:10.1200/JCO.2011.39.1110.

16. Elzagallaai A. A., Greff M., Rieder M. J. Adverse drug reactions in children: the double-edged sword of therapeutics. Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 101: 725-35. DOI: 10.1002/cpt.677.

17. Fakhry H., Goldenberg M., Sayer G., Aye S. S., Bagot K., et al. Health-related quality of life in childhood cancer. J. Dev. Behav. Pediatr. 2013; 34: 419-440. DOI: 10.1097/DBP.0b013e31828c5fa6.

18. Oeffinger K. C., Mertens A. C., Sklar C. A., Kawashima T., Hudson M. M., et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1572-82. DOI: 10.1056/NEJMsa060185.

19. Mlakar V., Huezo-Diaz Curtis P., Satyanarayana Uppugunduri C. R., Krajinovic M., Ansari M. Pharmacogenomics in pediatric oncology: review of gene-drug associations for clinical use. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 (9): 1502. DOI: 10.3390/ijms17091502.

20. Taylor Z. L., Vang J., Lopez-Lopez E., Oosterom N., Mikkelsen T., Ramsey L. B. Systematic Review of Pharmacogenetic Factors That Influence High-DoseMethotrexate Pharmacokinetics in PediatricMalignancies. Cancers. 2021; 13 (2837): 1-20. DOI: 10.3390/cancers13112837.

21. Bernsen E. C., Hagleitner M. M., Kouwenberg T. W., Hanff L. M. Pharmacogenomics as a Tool to Limit Acute and Long-Term Adverse Effects of Chemotherapeutics: An Update in Pediatric Oncology. Front. Pharmacol. 2020; 11: 1184. DOI: 10.3389/fphar.2020.01184.

22. Yang X., Li G., Yang T., Guan M., An N., Yang F., Dai Q., Zhong C., Luo C., Gao Y., Das S., Xing Y., Shang H., Shang H. Possible susceptibility genes for intervention against chemotherapy-induced cardiotoxicity. Oxidative Medicine and cellular longevity. 2020; 2020: 4894625. DOI: 10.1155/2020/4894625.

23. Tan Y., Kong Q., Li X., Tang Y., Mai H., Zhen Z., Zhou D., Chen H. Relationship between methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and methotrexate drug metabolism and toxicity. Translational Pediatrics. 2023; 12 (1). DOI: 10.21037/tp-22-671.

24. Schulte R. R., Choi L., Utreja N., van Driest S. L., Stein C. M., Ho R. H. Effect of SLCO1B1 Polymorphisms on High-Dose Methotrexate Clearance in Children and Young Adults with Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma. Clin. Transl. Sci. 2021; 14: 343-353. DOI: 10.1111/cts.12879.

25. Ross C. J., Katzov-Eckert H., Dube´ M. P., Brooks B., Rassekh S. R., Barhdadi A., Feroz-Zada Y., Visscher H., Brown A. M. K., Reeder M. J., Rogers P. C., Phillips M. S., Carleton B. C., Hayden M. R., CPNDS Consortium. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet. 2009; 41 (12): 1345-1349. DOI: 10.1038/ng.478.

26. Umerez M., Gutierrez-Camino Á., Muñoz-Maldonado C., Martin-Guerrero I., Garcia-Orad A. MTHFR polymorphisms in childhood acute lymphoblastic leukemia: influence on methotrexate therapy. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10: 69-78. DOI: 10.2147/PGPM.S107047.

27. Chae H., Kim M., Choi S. H., Kim S. K., Lee J. W., Chung N. G., Cho B., Kim Y. Influence of plasma methotrexate level and MTHFR genotype in Korean paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia. J Chemother. 2020; 32 (5): 251-259. DOI: 10.1080/1120009x.2020.1764280.

28. Haidar C. E., Relling M. V., Hoffman J. M. Preemptively Precise: Returning and Updating Pharmacogenetic Test Results to Realize the Benefits of Preemptive Testing. Clin. Pharmacol. Ther. 2019; 106 (5): 942-944. DOI: 10.1002/cpt.1613.

29. Relling M. V., Schwab M., Whirl-Carrillo M., Suarez-Kurtz G., Pui CH., Stein C. M., Moyer A. M., Evans W. E., Klein T. E., Antillon-Klussmann F. G., Caudle K. E., Kato M., Yeoh A. E. J., Schmiegelow K., Yang J. J. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin. Pharmacol. Ther. 2019; 105 (5): 1095-1105. DOI: 10.1002/cpt.1304.

30. KNMP apothekersorganisatie (2020). Pharmacogenetics (Accessed Accesed on December 01, 2019). Available from: https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1.

31. Li B., Brady S. W., Ma X., Shen S., Zhang Y., Li Y., Szlachta K., Dong L., Liu Y., Yang F., Wang N., Flasch D. A., Myers M. A., Mulder H. L., Ding L., Liu Y., Tian L., Hagiwara K., Xu K., Zhou X., Sioson E., Wang T., Yang L., Zhao J., Zhang H., Shao Y., Sun H., Sun L., Cai J., Sun H. Y., Lin T. N., Du L., Li H., Rusch M., Edmonson M. N., Easton J., Zhu X., Zhang J., Cheng C., Raphael B. J., Tang J., Downing J. R., Alexandrov L. B., Zhou B. S., Pui C. H., Yang J. J., Zhang J. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2020; 135 (1): 41-55. DOI: 10.1182/blood.2019002220.

32. Pirmohamed M. Pharmacogenomics: current status and future perspectives. Natur reviews genetics. DOI: 10.1038/s41576-022-0057208.

33. Nelson M. R., Johnson T., Warren L., Hughes A. R., Chissoe S., Xu C. F., Waterworth D. M. The genetics of drug efficacy: opportunities and challenges. Reviews. 2016; 17: 197-206. DOI:10.1038/nrg.2016.2.