Патогенетическое лечение муковисцидоза: расширение доступности препаратов

Введение. Муковисцидоз – наследственное моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) и характеризующееся мультисистемным поражением желез внешней секреции, особенно выраженной патологией органов дыхания. До недавнего времени лечение муковисцидоза было преимущественно симптоматическим, революционный прорыв связан с появлением патогенетической терапии модуляторами CFTR, которые устраняют нарушения работы хлорного канала CFTR, лежащие в основе болезни. В статье подробно рассмотрена классификация мутаций CFTR и соответствующие им классы препаратов-модуляторов: потенциаторы (ивакафтор, дейтивакафтор), корректоры (элексакафтор, тезакафтор, лумакафтор, ванзакафтор). Особое внимание уделено высокоэффективной тройной комбинации элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, которая стала золотым стандартом лечения муковисцидоза. Подчеркивается, что раннее начало терапии модуляторами может предотвратить развитие тяжелых проявлений заболевания. Отдельно рассматриваются эпидемиологические показатели муковисцидоза в России, где отмечается отставание по доле взрослых пациентов и доступности таргетной терапии по сравнению со странами Западной Европы и Северной Америки. В качестве решения проблемы доступности дорогостоящих препаратов представлены данные о генерических препаратах тройной терапии. Приводятся результаты российских исследований, демонстрирующие биоэквивалентность, сопоставимую эффективность и безопасность генерических таргетных препаратов для лечения муковисцидоза по сравнению с оригинальными препаратами.

Заключение. Модуляторы CFTR предлагают персонализированный подход к лечению муковисцидоза. Широкое использование как оригинальных, так и генерических препаратов – модуляторов CFTR является ключевым фактором для повышения эффективности и доступности патогенетической терапии, что позволит улучшить выживаемость и качество жизни больных муковисцидозом.

1. Lopes-Pacheco M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell Mol Life Sci. 2016; 73 (11): 2201-2214.

2. Riordan J. R. CFTR function and prospects for therapy. Annu Rev Biochem. 2005; 74: 377-405.

3. Saint-Criq V., Gray M. A. Role of CFTR in epithelial physiology. Cell Mol Life Sci. 2017; 74 (1): 93-115.

4. Moore M. D., Tarran R. Beyond CFTR: New targets for cystic fibrosis drug development. Expert OpinTher Targets. 2018; 22 (5): 423-435.

5. Cheng S. H., Gregory R. J., Marshall J., et al. Defective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis. Cell. 1990; 63 (4): 827-834.

6. Annual Report 2023, Zolin A., Adamoli A., Bakkeheim E., 2025. https://www.ecfs.eu/sites/default/files/Annual%20Report_2023_vs1.2_ECFSPR_20250721.pdf.

7. Амелина Е. Л. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2023 год. Под ред. Е. Л. Амелиной, Н. Ю. Каширской, Е. И. Кондратьевой, С. А. Красовского, М. А. Стариновой, А. Ю. Воронковой, Е. К. Гинтера. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2025, 70 с. DOI: 10.61726/1981.2025.26.16.001, ISBN: 978-5-98803-469-8.

8. Cohen-Cymberknoh M., Shoseyov D., Wilschanski M. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183 (12): 1569-1580.

9. Athanazio R. A., de Oliveira M. C., de Souza H. F., et al. Cystic fibrosis in Brazil: a review of recent studies. J Bras Pneumol. 2017; 43 (2): 142-150.

10. Castellani C., Assael B. M. Cystic fibrosis: diagnosis and management. Front Pediatr. 2018; 6: 174.

11. Stephenson A. L., Sykes J., Stanojevic S., et al. Lung transplantation for cystic fibrosis: outcomes in the modern era. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196 (12): 1581-1589.

12. Ramos K. J., Dellon E. P., Murray S., et al. Lung transplantation in cystic fibrosis: a review of current practices and outcomes. Expert Rev Respir Med. 2019; 13 (1): 25-34.

13. Calabrese D. R., Golden J. A., Leard L. E., et al. Outcomes after lung transplantation for cystic fibrosis: a single-center experience. J Heart Lung Transplant. 2015; 34 (10): 1305-1312.

14. Ronan N. J., Murphy P. J., Heaney L. G. Cystic fibrosis-related diabetes: current perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes. 2017; 10: 313-322.

15. Lopes-Pacheco M., Amaral M. D., Cutting G. R. Emerging therapies for cystic fibrosis: from precision medicine to gene editing. Expert Opin Emerg Drugs. 2019; 24 (2): 109-123.

16. Collins F. S. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications. Science. 1992; 256 (5058): 774-779.

17. CFTR1 Database. Cystic Fibrosis Mutation Database. http://www.genet.sickkids.on.ca/Home.html. (accessed Nov 09th, 2019).

18. Pereira A. C., Veit G., Avolio J., et al. Computational prediction of CFTR variants pathogenicity using machine learning approaches. Hum Mutat. 2019; 40 (9): 1328-1339.

19. Lucarelli M., Pelo E., Colombo C., et al. Complex alleles in CFTR: implications for diagnosis and therapy. Eur J Hum Genet. 2010; 18 (10): 1133-1139.

20. Diana A., Tomaiuolo R., Castaldo G. Complex CFTR alleles: clinical relevance and therapeutic implications. Clin Chem Lab Med. 2016; 54 (10): 1565-1572.

21. Pereira A. C., Veit G., Avolio J., et al. Complex CFTR alleles and their impact on modulator therapy response. J Cyst Fibros. 2019; 18 (6): 807-815.

22. Welsh M. J., Smith A. E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 1993; 73 (7): 1251-1254.

23. Wilschanski M., Famini H., Strauss-Liviatan N., et al. A pilot study of the effect of gentamicin on nasal potential difference measurements in cystic fibrosis patients carrying stop mutations. Am J Hum Genet. 1995; 56 (5): 1165-1175.

24. Haardt M., Benharouga M., Lechardeur D., et al. Partial correction of the CFTR defect in cells from cystic fibrosis patients carrying the 3849+10kb C→T mutation by AONs. Mol Ther. 1999; 1 (4): 351-358.

25. Rowe S. M., Miller S., Sorscher E. J. Cystic fibrosis. N Engl J Med. 2005; 352 (19): 1992-2001.

26. De Boeck K., Amaral M. D. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016; 4 (8): 662-674.

27. Marson F. A., Bertuzzo V. R., Ribeiro J. D. CFTR gene mutations in cystic fibrosis: a systematic review. J Cyst Fibros. 2016; 15 (5): 565-573.

28. Veit G., Avramescu R. G., Chiang A. N., et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol Biol Cell. 2016; 27 (3): 424-433.

29. Rapino D., Botelho H. M., Awatade N. T., et al. Rescue of class II CFTR mutants by small molecules: a systematic approach. J Cyst Fibros. 2015; 14 (6): 749-758.

30. Dekkers J. F., Berkers G., Kruisselbrink E., et al. Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Sci Transl Med. 2016; 8 (344): 344ra84.

31. Dekkers J. F., Wiegerinck C. L., de Jonge H. R., et al. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat Med. 2016; 19 (7): 939-945.

32. Lopes-Pacheco M., Veit G., Amaral M. D. CFTR modulators: the changing face of cystic fibrosis in the era of precision medicine. Front Pharmacol. 2016; 7: 511.

33. Lopes-Pacheco M., Veit G., Amaral M. D. Rescue of F508del-CFTR by correctors: mechanisms and clinical implications. J Cyst Fibros. 2017; 16 (Suppl 1): S1-S8.

34. Han S. T., Veit G., Ahmadi S., et al. Rescue of F508del-CFTR by novel correctors: structure-function insights. Mol Pharmacol. 2018; 94 (1): 712-722.

35. Awatade N. T., Wong N., Rayner C. R., et al. Heterogeneity in CFTR functional rescue by modulators across genotypes. J Cyst Fibros. 2019; 18 (3): 385-394.

36. Boyle M. P., Bell S. C., Konstan M. W., et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2014; 371 (10): 905-914.

37. Donaldson S. H., Pilewski J. M., Griese M., et al. VX-659-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med. 2018; 379 (17): 1599-1611.

38. Keating D., Marigowda G., Burr L., et al. VX-445-tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med. 2018; 379 (17): 1599-1611.

39. Matthes E., Billet A., Hanrahan J. W. Rescue of F508del-CFTR by novel correctors: functional and mechanistic insights. J Cyst Fibros. 2018; 17 (3): 319-327.

40. Oates E. C., Schechter M. S. Modifiers of cystic fibrosis disease severity. Pediatr Pulmonol. 2016; 51 (S44): S28-S36.

41. O’Neal W. K., Knowles M. R. Genetic modifiers of cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018; 58 (1): 24-31.

42. Ramsey B. W., Davies J., McElvaney N. G., et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011; 365 (18): 1663-1672.

43. Куцев С. И., Ижевская В. Л., Кондратьева Е. И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021; 31 (2): 226-236. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

44. Wainwright C. E., Elborn J. S., Ramsey B. W., et al. Lumacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015; 373 (3): 220-231.

45. Rowe S. M., Daines C., Ringshausen F. C., et al. Tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017; 377 (21): 2013-2023.

46. Taylor-Cousar J. L., Munck A., McKone E. F., et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis heterozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017; 377 (21): 2013-2023.

47. Heijerman H. G. M., McKone E. F., Downey D. G., et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394: 1940-1948.

48. Middleton P. G., Mall M. A., Dřevínek P., et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019; 381: 1809-1819.

49. Zemanick E. T., Taylor-Cousar J. L., Davies J., et al. A phase 3 open-label study of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 203: 1522-1532.

50. Mall M. A., Brugha R., Gartner S., et al. Efficacy and safety of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children 6 through 11 years of age with cystic fibrosis heterozygous for F508del and a minimal function mutation: a phase 3b, randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 206: 1361-1369.

51. Goralski J. L., Hoppe J. E., Mall M. A., et al. Phase 3 open-label clinical trial of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children aged 2-5 years with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Am J Respir Crit Care Med. 2023; 208: 59-67.

52. He R., Lin F., Deng Z., Yu B. Elexacaftor-tezacaftorivacaftor for cystic fibrosis with Phe508del mutation: Evidence from randomized controlled trials. SAGE Open Med. 2024; 12: 20503121231225874.

53. Bower J. K., Volkova N., Ahluwalia N., et al. Real-world safety and effectiveness of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis: Interim results of a long-term registry-based study. J Cyst Fibros. 2023; 22: 730-737.

54. Lopez A., Daly C., Vega-Hernandez G., MacGregor G., Rubin J. L. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J Cyst Fibros. 2023; 22: 607-614.

55. Heijerman H. G. M., McKone E. F., Downey D. G., et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019; 394: 1940-1948.

56. Guo J., Garratt A., Hill A. Worldwide rates of diagnosis and effective treatment for cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022; 21 (3): 456-462.

57. Кондратьева Е. И., Авдеев С. Н., Куцев С. И. Новые возможности таргетной терапии муковисцидоза. Пульмонология. 2025; 35 (2): 167-176. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-2-167-17.

58. Southern K. W. What does the expanding CFTR modulator programme mean for people with cystic fibrosis? Lancet Respir Med. 2025. PMID: 39805295. Published Online January 10, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00427-2.

59. Keating C., Yonker L. M., Vermeulen F., et al. Vanzacaftor-tezacaftordeutivacaftor versus elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in individuals with cystic fibrosis aged 12 years and older (SKYLINE Trials VX20-121-102 and VX20-121-103): results from two randomised, active-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2025; published online Jan 2. https://doi.org/10.1016/2213-2600(24)00411-9.

60. Safety and efficacy of vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor in adults with cystic fibrosis: randomised, double-blind, controlled, phase 2 trials Uluer, Ahmet Zhorsley, Alexander Solomon, George M. et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 11, Issue 6, 550-562.

61. 2025 Prescribing Information uspi_vanzacaftor_tezacaftor_deutivacaftor.pdf.

62. De Vuyst R., Kam C., McKinzie C., et al. Medication Utilization and Lung Function Changes after Initiation of Treatment with Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor. Authorea. April 05, 2024. DOI: 10.22541/au.171228099.99627720/v1.

63. Vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor for children aged 6-11 years with cystic fibrosis RIDGELINE Trial VX21-121-105: an analysis from a singlearm, phase 3 trial Hoppe, JordanaEMcPhail, Garyetal. The Lancet Respiratory Medicine. Vol. 13, Issue 3, 244-255.

64. Bessonova L., Volkova N., Higgins M., et al. Data from the US and UK cystic fibrosis registries support disease modification by CFTR modulation with ivacaftor. Thorax. 2018; 73: 731-740.

65. Sawicki G. S., Sellers D. E., Robinson W. M. High treatment burden in adults with cystic fibrosis: challenges to disease self-management. J Cyst Fibros. 2013; 12 (2): 91-96.

66. Angelis A., Tarran R., Tiddens H., et al. Adherence to treatment in cystic fibrosis: a systematic review. Eur Respir Rev. 2015; 24 (136): 219-228.

67. Quittner A. L., Abbott J., Georgiopoulos A. M., et al. International adherence recommendations for treating cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2016; 15 (4): 431439.

68. Narayanan V., Sawicki G. S., Goss C. H. Adherence to chronic therapies in cystic fibrosis: a systematic review. PediatrPulmonol. 2017; 52 (10): 1283-1292.

69. Шварц Г. Я. Генерические и оригинальные лекарственные препараты: война и мир. Выступление на Конгрессе «Человек и лекарство», 2012. https://www.youtube.com/watch?v=_0zkX1a0H6w.

70. Shvarts G. Ya. Generic and original drugs: war and peace. Speech at the Congress "Human and Medicine", 2012. https://www.youtube.com/watch?v=_0zkX1a0H6w. (In Russ.)

71. FDA. Facts about generic drugs. https://www.fda.gov.

72. Исследовательский центр «ДомингесЛаб С.Р.Л.». Биоэквивалентность генерического препарата Трилекса® по сравнению с оригинальным препаратом Трикафта®.

73. Кондратьева Е. И. Анализ эффективности и безопасности при смене таргетной терапии в рамках одного МНН. Доклад на конференции «Владикавказ Достижения и перспективы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания», 12.09.2025 г. https://disk.yandex.ru/i/l2bzadyKpTQkWg.

74. Mukatova I., Amelina E., Kim S., Serikova A. P066 the first experience of tripletargeted the rapyinadult patients with cysticfibrosisin Kazakhstan. J. Cyst. Fibros. 2025; 24 (Suppl. 1): S86. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.03.084.

75. Кенжебаева Ы. Ж., Мукатова И. Ю., Амелина Е. Л., Рапильбекова Г. К., Иванова-Разумова Т. В., Тулеутаев Е. Т. Беременность и роды у пациентки с муковисцидозом на фоне воспроизведенного CFTR-модулятора: первый клинический случай в Республике Казахстан. Пульмонология. 2025; 35 (4): 561-567. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-4-561-567.

76. Маршалкина Т. В., Жанузакова Н. Т., Мукатова И. Ю., Ким С. С., Амелина Е. Л. Первый опыт применения таргетной терапии у детей с муковисцидозом в Казахстане. Наука и Здравоохранение. 2024; 26 (4): 7-14. DOI: 10.34689/SH.2024.26.4.001.

77. Красовский С. А., Кагазежев Р. У. Опыт применения генерического препарата элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор + ивакафтор у пациентов с муковисцидозом в условиях рутинной клинической практики. Пульмонология. 2023; 33 (6): 781-791. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-6-781-791.