Цитокиновый профиль эндометрия при аномальных маточных кровотечениях у женщин на менопаузальной гормональной терапии: данные по интерлейкинам-2, -6 и -15

Введение. Аномальные маточные кровотечения являются одной из наиболее частых причин прекращения менопаузальной гормональной терапии. Однако в значительной части случаев аномальные маточные кровотечения развиваются без органических причин, что предполагает участие функциональных и иммунных механизмов, включая изменения цитокинового профиля эндометрия. Особый интерес представляют интерлейкины-2, -6, -15, играющие ключевую роль в регуляции врожденного иммунного ответа слизистой оболочки матки.

Цель работы. Оценить уровни интерлейкинов-2, -6 и -15 в эндометриальной среде у женщин в постменопаузе, получающих менопаузальную гормональную терапию, и установить возможную связь между концентрациями этих цитокинов и развитием аномальных маточных кровотечений.

Материалы и методы. Проведено рандомизированное контролируемое исследование при участии 106 женщин в постменопаузе. Основная группа (n = 72) получала непрерывную комбинированную менопаузальную гормональную терапию (1 мг эстрадиола + 5 мг дидрогестерона), контрольная группа (n = 34) менопаузальной гормональной терапии не получала. Уровни интерлейкинов-2, -6 и -15 в аспирате из полости матки определялись методом иммуноферментного анализа до и после 6 месяцев терапии, а также во время эпизодов аномальных маточных кровотечений.

Результаты. Уровни интерлейкинов-2 и -6 не претерпели статистически значимых изменений ни после 6 месяцев менопаузальной гормональной терапии, ни в зависимости от наличия аномальных маточных кровотечений. Уровень интерлейкина-15 достоверно увеличивалася после 6 месяцев терапии (p < 0,001) как у женщин без аномальных маточных кровотечений, так и у пациенток с их наличием. Концентрация интерлейкина-15 была статистически выше у пациенток с аномальными маточными кровотечениями по сравнению с женщинами без таковых (p = 0,0254).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что интерлейкин-15 является чувствительным маркером иммунного ответа эндометрия на экзогенную гормональную стимуляцию и может быть вовлечен в патогенез аномальных маточных кровотечений на фоне менопаузальной гормональной терапии. Интерлейкины-2 и -6, напротив, не продемонстрировали диагностически значимых изменений, что указывает на их ограниченное участие в локальном воспалительном ответе.

Результаты свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований с расширением панели иммунных маркеров и функциональной оценкой клеточных компонентов эндометрия.

1. Hamdaoui N., Boubli L. La gestion des effets secondaires sous traitement hormonal de la ménopause : saignements utérins anormaux. RPC Les femmes ménopausées du CNGOF et du GEMVi [Management of side effects under hormonal replacement therapy in menopausal women: Abnormal uterine bleeding. Postmenopausal women management: CNGOF and GEMVi clinical practice guidelines]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2021; 49 (5): 474-484. French. DOI: 10.1016/j.gofs.2021.03.028. Epub 2021 Mar 20. PMID: 33757921.

2. Marjoribanks J., Farquhar C., Roberts H., Lethaby A., Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 1 (1): CD004143. DOI: 10.1002/14651858.CD004143.pub5. PMID: 28093732; PMCID: PMC6465148.

3. Доброхотова Ю. Э., Ильина И. Ю., Сафарли С. Э. Аномальные маточные кровотечения и кровотечения в постменопаузе на фоне приема менопаузальной гормональной терапии: современные данные. РМЖ. Мать и дитя. 2024; 7 (3): 241-247. DOI: 10.32364/2618-8430-2024-7-3-9

4. Sriprasert I., Beydoun H., Barnabei V., Nassir R., LaCroix A. Z., Archer D. F. Incidence of endometrial spotting or bleeding during continuous-combined estrogen-progestin therapy in postmenopausal women with and without hypertension. Menopause. 2015; 22 (10): 1067-1075. DOI: 10.1097/GME.0000000000000436. PMID: 25756697.

5. Hickey M., Doherty D. A., Fraser I. S., Sloboda D. M., Salamonsen L. A. Why does menopausal hormone therapy lead to irregular uterine bleeding? Changes to endometrial blood vessels. Hum Reprod. 2008; 23 (4): 912-918. DOI: 10.1093/humrep/dem418. Epub 2008 Jan 23. PMID: 18216041.

6. Okada H., Nakajima T., Sanezumi M., Ikuta A., Yasuda K., Kanzaki H. Progesterone enhances interleukin-15 production in human endometrial stromal cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4765-4770. DOI: 10.1210/jcem.85.12.7023. PMID: 11134140.

7. Kitaya K., Yasuda J., Yagi I., Tada Y., Fushiki S., Honjo H. IL-15 expression at human endometrium and decidua. Biol Reprod. 2000; 63 (3): 683-687. DOI: 10.1095/biolreprod63.3.683. PMID: 10952908.

8. Ahtiainen M., Pöllänen E., Ronkainen P. H., Alen M., Puolakka J., Kaprio J., Sipilä S., Kovanen V. Age and estrogen-based hormone therapy affect systemic and local IL-6 and IGF-1 pathways in women. Age (Dordr). 2012; 34 (5): 1249-1260. DOI: 10.1007/s11357-011-9298-1. Epub 2011 Aug 16. PMID: 21845403; PMCID: PMC3448994.

9. Berg G., Ekerfelt C., Hammar M., Lindgren R., Matthiesen L., Ernerudh J. Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo-controlled study. Am J Reprod Immunol. 2002; 48 (2): 63-69. DOI: 10.1034/j.1600-0897.2002.01061.x. PMID: 12389594.

10. Vitale C., Cornoldi A., Gebara O., Silvestri A., Wajngarten M., Cerquetani E., Fini M., Ramires J. A., Rosano G. M. Interleukin-6 and flow-mediated dilatation as markers of increased vascular inflammation in women receiving hormone therapy. Menopause. 2005; 12 (5): 552-558. DOI: 10.1097/01.gme.0000172267.24949.70. Epub 2005 Sep 1. PMID: 16145309.

11. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Ohmoto Y., Murata K., Yasui T., Yamano S., Aono T. Transient increase in the levels of T-helper 1 cytokines in postmenopausal women and the effects of hormone replacement therapy. Gynecol Obstet Invest. 2001; 52 (2): 82-88. DOI: 10.1159/000052948. PMID: 11586033.

12. Akyol S., Cınar S. A., Purisa S., Aydinli K. Relationship between lymphocytes, IL2 and the hormones E2, LH, PRG and FSH in menopausal and postmenopausal women. Am J Reprod Immunol. 2011; 66 (4): 304-309. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2011.00990.x. Epub 2011 Mar 28. PMID: 21443747.

13. Lusty E., Poznanski S. M., Kwofie K., Mandur T. S., Lee D. A., Richards C. D., Ashkar A. A. IL-18/ IL-15/ IL-12 synergy induces elevated and prolonged IFN-γ production by ex vivo expanded NK cells which is not due to enhanced STAT4 activation. Mol Immunol. 2017; 88: 138-147. DOI: 10.1016/j.molimm.2017.06.025. Epub 2017 Jun 20. PMID: 28644973.