Выявление мутаций вируса гепатита В у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

Введение. Гепатоцеллюлярная карцинома в исходе вирусного гепатита В является актуальной проблемой для здравоохранения. Известно, что ряд мутаций в различных областях генома вируса гепатита В может быть ассоциирован с высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, при этом распределение генотипов и мутаций в различных регионах различается. Следует отметить нехватку подобных работ, выполненных на российской популяции.

Цель работы. Выявление мутаций вируса гепатита В, ассоциированных с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы в исходе вирусного гепатита В у пациентов российской популяции.

Материалы и методы. В исследование были включены 7 пациентов мужского пола с гепатоцеллюлярной карциномой в исходе гепатита В и соответствующая контрольная группа из 30 участников. При помощи секвенирования последнего поколения, панель HBV-seq, были определены вирусные геномы в образцах, полученных от участников исследования. Статистический анализ проводился с использованием критерия Пирсона χ2.

Результаты. Все вирусные геномы относились к наиболее распространенному в России генотипу D. Был выявлен ряд мутаций, чаще встречающихся в группе пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой по сравнению с контрольной группой. В их число входят мутации в C-белке (ядерном) cT67N и cP130Q/L и мутации в P-белке (полимеразы) pT66S, pT239A, pS285A, pH289C/P, pL335H/I, pN388D, pL450M и pC667R/Y. У трех из семи пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой отмечались онкогенные мутации xK130M и xV131I, у двух из семи – cA80I/T, было также отмечено по одному случаю sP120T и sY134F. Заключение. Таким образом, наши результаты показывают высокую генетическую вариативность у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Определение значения отдельных мутаций вируса гепатита В и их ассоциаций для прогноза развития гепатоцеллюлярной карциномы является перспективным направлением современной медицины.

1. El-Serag H. B., Rudolph K. L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007; 132: 2557-2576.

2. Venook A. P., Papandreou C., Furuse J., de Guevara L. L. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective. Oncologist. 2010; 15: 5-13.

3. Cancer IARC. Globocan. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. World Health Organization; 2012. 9, http://globocaniarcfr/Pages/fact_sheets_cancer aspx.

4. Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I., Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004; 127: S35-S50.

5. Sherman M. Risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B and prevention through treatment. Cleve Clin J Med. 2009; 76: S6-S9.

6. Chan H. L., Hui A. Y., Wong M. L., Tse A. M., Hung L. C., Wong V. W., et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut. 2004; 53: 1494-1498.

7. Kuang S. Y., Jackson P. E., Wang J. B., et al. Specific mutations of hepatitis B virus in plasma predict liver cancer development. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 3575-3580.

8. Pollicino T., Cacciola I., Saffioti F., Raimondo G. Hepatitis B virus PreS/S gene variants: pathobiology and clinical implications. J Hepatol. 2014; 61: 408-417.

9. Liu S., Zhang H., Gu C., Yin J., He Y., Xie J., et al. Associations between hepatitis B virus mutations and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 1066-1082.

10. Chen C. H., Hung C. H., Lee C. M., Hu T. H., Wang J. H., Wang J. C., et al. Pre-S deletion and complex mutations of hepatitis B virus related to advanced liver disease in HBeAg-negative patients. Gastroenterology. 2007; 133: 1466-1474.

11. Bruss V. Revisiting the cytopathic effect of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2002; 36: 1327-1329.

12. Warner N., Locarnini S. The antiviral drug selected hepatitis B virus rtA181T/ sW172⁄ mutant has a dominant negative secretion defect and alters the typical profile of viral rebound. Hepatology. 2008; 48: 88-98.

13. Jiang D.-K., Sun J., Cao G., et al. Genetic variants in STAT4 and HLA-DQ genes confer risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Nat Genet. 2013; 45: 72-75.

14. Ning Q., Yang T., Guo X., Huang Y., Gao Y., Liu M., Yang P., Guan Y., Liu N., Wang Y., Chen D. CHB patients with rtA181T-mutated HBV infection are associated with higher risk hepatocellular carcinoma due to increases in mutation rates of tumour suppressor genes. J Viral Hepat. 2023; 30 (12): 951-958. DOI: 10.1111/jvh.13886. Epub 2023 Sep 21. PMID: 37735836.

15. Останкова Ю. В., Серикова Е. Н., Семенов А. В., Зуева Е. Б., Валутите Д. Э., Щемелев А. Н., Зурочка В. А., Тотолян А. А. Молекулярно-генетическая характеристика полноразмерного генома вируса гепатита В у HBsAg-негативных доноров крови в Уральском федеральном округе. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022; 6 (99): 637-650. DOI: 10.36233/0372-9311-325.

16. Останкова Ю. В., Семенов А. В., Тотолян А. А. Выявление вируса гепатита В в плазме крови при низкой вирусной нагрузке. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (10): 635-640..

17. Чанышев М. Д., Власенко Н. В., Роев Г. В., Котов И. А., Глущенко А. Г., Макашова В. В., Хафизов К. Ф., Акимкин В. Г. Амплификационная панель NGS для секвенирования ДНК вируса гепатита В (Hepadnaviridae: Orthohepadnavirus). Вопросы вирусологии. 2024; 1 (69): 65-75. DOI: 10.36233/0507-4088-212.

18. Al-Qahtani A. A., Al-Anazi M. R., Nazir N., Abdo A. A., Sanai F. M., Al-Hamoudi W. K., Alswat K. A., Al-Ashgar H. I., Khan M. Q., Albenmousa A., El-Shamy A., Alanazi S. K., Dela Cruz D., Bohol M. F. F., Al-Ahdal M. N. The Correlation Between Hepatitis B Virus Precore/Core Mutations and the Progression of Severe Liver Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 355. DOI: 10.3389/fcimb.2018.00355. PMID: 30406036; PMCID: PMC6204459.

19. Sanaei N., Hashemi S. M. A., Dehno S. Z. S., Asl M. M., Moini M., Malek-Hosseini S. A., Hosseini S. Y., Sarvari J. Precore/core mutations of hepatitis B virus genotype D arising in different states of infection. Clin Exp Hepatol. 2022; 8 (1): 21-28. DOI: 10.5114/ceh.2022.114253. Epub 2022 Mar 23. PMID: 35415256; PMCID: PMC8984791.

20. Al-Qahtani A. A., Al-Anazi M. R., Nazir N., Ghai R., Abdo A. A., Sanai F. M., Al-Hamoudi W. K., Alswat K. A., Al-Ashgar H. I., Khan M. Q., Albenmousa A., Cruz D. D., Bohol M. F. F., Al-Ahdal M. N. Hepatitis B virus (HBV) X gene mutations and their association with liver disease progression in HBVinfected patients. Oncotarget. 2017; 8 (62): 105115-105125. DOI: 10.18632/oncotarget.22428. PMID: 29285238; PMCID: PMC5739625.

21. Lin X., Xu X., Huang QL., Liu Y. Q., Zheng D. L., Chen W. N., Lin J. Y. Biological impacts of "hot-spot" mutations of hepatitis B virus X proteins are genotype B and C differentiated. World J Gastroenterol. 2005; 11 (30): 47034708. DOI: 10.3748/wjg.v11.i30.4703. PMID: 16094714; PMCID: PMC4615415.

22. Coppola N., Onorato L., Minichini C., Di Caprio G., Starace M., Sagnelli C., Sagnelli E. Clinical significance of hepatitis B surface antigen mutants. World J Hepatol. 2015; 7 (27): 2729-2739. DOI: 10.4254/wjh.v7.i27.2729. PMID: 26644816; PMCID: PMC4663392.