О роли кишечной микробиоты в патогенезе и лечении неалкогольной жировой болезни печени

Цель работы. Настоящая статья посвящена новым направлениям патогенеза неалкогольной жировой болезни печени. Актуальность данной проблемы высока, так как сегодня неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой самое частое хроническое заболевание печени в мире, поражающее от 25% до 40% взрослых жителей развитых стран, таких как США и Россия. Неалкогольная жировая болезнь – мультидисциплинарная проблема. Патогенез рассматриваемой патологии сложен и включает множество разных звеньев. В последнее время огромный интерес исследователей вызывает связь между кишечной микробиотой и развивающейся неалкогольной жировой болезнью. В данном обзоре авторы более подробно остановились на анализе исследований данного звена патогенеза неалкогольной жировой болезни печени.
Результаты. Результаты анализа литературы выявили взаимосвязь между составом микробиоты здоровых людей и пациентов с неалкогольной жировой болезнью. Множество работ убедительно продемонстрировало связь между неалкогольной жировой болезнью, синдромом избыточного бактериального роста и повышенной эндотоксемией. Это подтверждает гипотезу о том, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью имеют ослабление кишечной барьерной функции и формирование синдрома дырявой кишки. На основании литературных данных продемонстрирована необходимость дополнить терапию неалкогольной жировой болезни с целью стабилизации проницаемости кишечного эпителия и увеличения пула бутиратпродуцирующих бактерий препаратами бутирата, которые можно ввести в организм экзогенно.
Заключение. Благодаря проведенному авторами анализу становится очевидной важность исследования состояния кишечной микробиоты организма как одного из главных звеньев патогенеза неалкогольной жировой болезни. При ее лечении, наряду с существующими уже методами, необходима дополнительная патогенетическая терапия препаратами, восстанавливающими нормальную флору кишечника (пребиотики, синбиотики, пробиотики, бактериальные метаболиты).

1. Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А., Дичева Д. Т. Стеатогепатиты. Пособие для врачей. М., 2022.

2. Маев И. В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю. А., Умярова Р.М. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: [пособие] М.: Прима Принт, 2021. 72 с.: ил. (Клиническая гепатология). ISBN 978-5-6044392-9-6.

3. Liu J., Ayada I., Zhang X., et al. Estimating global prevalence of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in overweight or obese adults. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; S1542-3565(21)00208-1. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.02.030.

4. Буеверов А. О., Богомолов П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения. Терапевтический архив. 2017; 12, выпуск 2. с. 226-232.

5. Винницкая Е. В., Сандлер Ю. Г., Бордин Д. С. Новая парадигма неалкогольной жировой болезни печени: фенотипическое многообразие метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 54-63

6. Long S. L., Gahan C. G. M., Joyce S. A. Interactions between gut bacteria and bile in health and disease. Mol. Aspects Med. 2017; 56: 54-65. DOI: 10.1016/j.mam.2017.06.002.

7. Gottlieb A., Canbay A. Why bile acids are so important in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) progression. Cells. 2019; 8 (11): 1358. DOI: 10.3390/cells8111358.

8. Šarenac T. M., Mikov M. Bile acid synthesis: from nature to the chemical modification and synthesis and their applications as drugs and nutrients. Front. Pharmacol. 2018; 9: 939. DOI: 10.3389/fphar.2018.00939.

9. Губергриц Н. Б., Беляева Н. В., Можина Т. Л., Моногарова Н. Е., Лукашевич Г. М., Ярошенко Л. А. Желчные кислоты и неалкогольная жировая болезнь печени и поджелудочной железы: скованные одной цепью? Доктор.Ру. 2020; 19 (7): 21-30. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-21-30

10. Huang W., Ma K., Zhang J., Qatanani M., Cuvillier J., Liu J.., Dong B., Huang X., Moore D. D. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration. Science. 2006; 312 (5771): 233-236. DOI: 10.1126/science.1121435.

11. De Aguiar Vallim T. Q., Tarling E. J., Edwards P. A. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell Metab. 2013; 17 (5): 657-669. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.03.013.

12. Neuschwander-Tetri B. A., Loomba R., Sanyal A. J., Lavine J. E., van Natta M. L., Abdelmalek M. F., Chalasani N., Dasarathy S., Diehl A. M., Hameed B., Kowd-ley K. V., McCullough A., Terrault N., Clark J. M., Tonascia J., Brunt E. M., Kleiner D. E., Doo E., NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obetic holic acid for noncirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385 (9972): 956-965. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4.

13. Шептулина А. Ф., Широкова Е. Н., Ивашкин В. Т. Ядерные рецепторы в регуляции транспорта и метаболизма желчных кислот. РЖГГК. 2013. Т. 23. № 5. С. 32-45.

14. Zhang L., Xie C., Nichols R. G., Chan S. H. J., Jiang C., Hao R., Smith P. B., Cai J., Simons M. N., Hatzakis E., Maranas C. D., Gonzalez F. J., Patterson A. D. Farnesoid X Receptor Signaling Shapes the Gut Microbiota and Controls Hepatic Lipid Metabolism. 2016; 1 (5): e00070-16. DOI: 10.1128/mSystems.00070-16. eCollection 2016 Sep-Oct.

15. Serino M., Luche E., Chabo C., Amar J., Burcelin R. Intestinal microflora and metabolic diseases. Diabetes Metab. 2009; 35: 262-272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

16. Serino M., Luche E., Gres S., Baylac A., Berge M., Cenac C., Waget A., Klopp P., Iacovoni J., Klopp C., et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota. Gut. 2012; 61: 543-553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

17. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell. 2012; 148: 1258-1270.

18. Boursier J., Mueller O., Barret M., Machado M., Fizanne L., Araujo-Perez F., Guy C. D., Seed P. C., Rawls J. F., David L. A., et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology. 2016; 63: 764-775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

19. Gasbarrini A., Corazza G. R., Gasbarrini G., Montalto M., Di Stefano M., Basilisco G., Parodi A., Usai-Satta P., Vernia P., Anania C., et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: The Rome Consensus Conference. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29 (Suppl. 1): 1-49. [Google Scholar] [CrossRef].

20. Miele L., Valenza V., La Torre G., Montalto M., Cammarota G., Ricci R., Masciana R., Forgione A., Gabrieli M. L., Perotti G., et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009; 49: 1877-1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

21. Giorgio V., Miele L., Principessa L., Ferretti F., Villa M. P., Negro V., Grieco A., Alisi A., Nobili V. Intestinal permeability is increased in children with non-alcoholic fatty liver disease, and correlates with liver disease severity. Dig. Liver Dis. 2014; 46: 556-560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

22. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A. M., Fava F., Tuohy K. M., Chabo C., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56: 1761-1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

23. Tripathi A., Debelius J., Brenner D. A., Karin M., Loomba R., Schnabl B., Knight R. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 15: 397-411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

24. Jiao N., Baker S. S., Chapa-Rodriguez A., Liu W., Nugent C. A., Tsompana M., Mastrandrea L., Buck M. J., Baker R. D., Genco R. J., et al. Suppressed hepatic bile acid signalling despite elevated production of primary and secondary bile acids in NAFLD. Gut. 2018; 67: 1881-1891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

25. Leung C., Rivera L., Furness J. B., Angus P. W. The role of the gut microbiota in NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13: 412-425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].

26. Minemura M., Shimizu Y. Gut microbiota and liver diseases. World J. Gastroenterol. WJG. 2015; 21: 1691-1702. [Google Scholar] [CrossRef].

27. Rahman K., Desai C., Iyer S. S., Thorn N. E., Kumar P., Liu Y., Smith T., Neish A. S., Li H., Tan S., et al. Loss of junctional adhesion molecule a promotes severe steatohepatitis in mice on a diet high in saturated fat, fructose, and cholesterol. Gastroenterology. 2016; 151: 733-746.e12. [Google Scholar] [CrossRef].

28. Duncan S. H., Louis P., Thomson J. M., Flint H. J. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2009; 11: 2112-2122. [Google Scholar] [CrossRef].

29. Canani R. Potential benefi cial eff ects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011; 17 (12).

30. Gonzalez, et al. Sodium butyrate ameliorates insulin resistance and renal failure in CKD rats by modulating intestinal permeability and mucin expression. Nephrol Dial Transplant. 2019; 34: 783-794.

31. Zhou D., Pan Q., Xin F. Z., Zhang R. N., He C. X., Chen G. Y., Liu C., Chen Y. W., Fan J. G. Sodium butyrate attenuates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice by improving gut microbiota and gastrointestinal barrier. World J. Gastroenterol. 2017; 23: 60-75.

32. Sun B., Jia Y., Yang S., Zhao N., Hu Y., Hong J.. et al. Sodium butyrate protects against high-fat dietinduced oxidative stress in rat liver by promoting expression of nuclear factor E2-related factor 2. Br J Nutr. 2019; 1224: 400-410.

33. Топчий Т. Б., Ардатская М. Д., Буторова Л. И. и др. Роль масляной кислоты и инулина в лечении ожирения и ассоциированных с ним заболеваний: учебное пособие. М.: Прима Принт, 2023. 60 с.: ил. (Практическая гастроэнтерология). ISBN 978-5-6048826-8-9.

34. Захаренко С. М. Постковидные поражения кишечника: механизмы формирования и подходы к терапии. СПб: б. и., 2021. 172 с.: цв. ил. ISBN 978-5-6046640-7-0.