Вальпроат-индуцированная тромбоцитопения

Введение. Вальпроевая кислота широко назначается в качестве противоэпилептического препарата и стабилизатора настроения. Несмотря на широту ее назначения, она имеет ряд побочных эффектов: усталость, тремор, седация, гепатотоксичность, увеличение веса, выпадение волос и тромбоцитопения. Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения на фоне применения вальпроевой кислоты развивается при ее использовании в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении антиагрегантов, а также у пожилых пациентов. Данный побочный эффект обычно развивается в течение 1-2 недель после приема лекарственного средства, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после приема препарата. У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия.

Цель работы. Провести анализ и систематизацию литературных данных о причинах, механизме и частоте развития тромбоцитопении на препараты вальпроевой кислоты.

Материалы и методы. Проведен анализ 42 отечественных и зарубежных публикаций по теме развития тромбоцитопении в ответ на препараты вальпроевой кислоты.

Результаты. Частота развития тромбоцитопении в ответ на препараты вальпроевой кислоты составляет от 5% до 31% в общей выборке, до 54% у пожилых людей. Вальпроевая кислота оказывает прямое токсическое воздействие на костный мозг, что снижает выработку нейтрофильного и эритроидного ростков костного мозга посредством ингибирования дифференцировки эритроцитов и активации миеломоноцитарного пути. Помимо того, происходит включение вальпроевой кислоты в мембрану тромбоцитов вследствие структурного и химического сходства с жирными кислотами клеточных мембран. Это способствует выработке аутоантител, направленных против циркулирующих тромбоцитов, и приводит к усиленной деструкции тромбоцитов и тромбоцитопении.

Заключение. Тромбоцитопения считается распространенным побочным эффектом при применении препаратов вальпроевой кислоты, но все-таки вызывает меньший интерес в клинических исследованиях, несмотря на важные терапевтические последствия. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение данной проблемы.

1. Al-Nouri Z. L., George J. N. Drug-induced thrombocytopenia: an updated systematic review, 2012. Drug Saf. 2012; 35 (8): 693-694. https://doi.org/10.2165/11633310-000000000-00000.

2. Verrotti A., Greco R., Matera V., et al. Platelet count and function in children receiving sodium valproate. Pediatr Neurol 1999; 21: 611-614. DOI: 10.1016/s0887-8994(99)00060-0.

3. Chen H. F., Xu L. P., Luo Z. Y., et al. Valproic acid-associated low fibrinogen and delayed intracranial hemorrhage: case report and mini literature review. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 767-770. https://doi.org/10.2147/DDDT.S47718.

4. Kakunje A., Prabhu A., Sindhu Priya E. S., et al. Valproate: It's Effects on Hair. Int J Trichology. 2018; 10 (4): 150-153. https://doi.org/10.4103/ijt.ijt_10_18.

5. Nanau R. M., Neuman M. G. Adverse drug reactions induced by valproic acid. Clin Biochem. 2013; 46 (15): 1323-1338. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.06.012.

6. Burton B. On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate. J Am Chem Soc. 1882; 3: 385–395.

7. López-Muñoz F., Baumeister A. A., Hawkins M. F., Alamo C. The role of serendipity in the discovery of the clinical effects of psychotropic drugs: beyond of the myth. Actas Esp Psiquiatr. 2012; 40 (1): 34-42. PMID: 22344494.

8. Tomson T., Battino D., Perucca E. The remarkable story of valproic acid. Lancet Neurol. 2016; 15 (2): 141. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00398-1.

9. Fountoulakis K. N., Grunze H., Vieta E., et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) treatment guidelines for Bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 3: the clinical guidelines. Int J Neuropsychopharmacol. 2016; 20: 180-195. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyw109.

10. Карпова В. И., Пылаева О. А., Мухин К. Ю., Петрухин А. С. Вальпроевая кислота и ее соли – от истории открытия до клинической практики (исторический очерк). Русский журнал детской неврологии. 2011; 6 (3): 36-44.

11. Chateauvieux S., Morceau F., Dicato M., Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 479364. https://doi.org/10.1155/2010/479364.

12. Smetana K. S., Cook A. M., Bastin M. L., Oyler D. R. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016; 36: 116-124. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.06.023.

13. Bentué-Ferrer D., Tribut O., Verdier M. C.; Suivi Thérapeutique Pharmacologique de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique. Suivi thérapeutique pharmacologique du valproate [Therapeutic drug monitoring of valproate]. Therapie. 2010; 65 (3): 233-240. French. https://doi.org/10.2515/therapie/2010029.

14. Lin K., Cao V. F. S., Au C., Dahri K. Clinical Pharmacokinetic Monitoring of Free Valproic Acid Levels: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2022; 61 (10): 1345-1363. https://doi.org/10.1007/s40262-022-01171-w.

15. Wallenburg E., Klok B., de Jong K., et al. Monitoring Protein-Unbound Valproic Acid Serum Concentrations in Clinical Practice. Ther Drug Monit. 2017; 39 (3): 269-272. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000405.

16. Tseng Y. J., Huang S. Y., Kuo C. H., et al. Safety range of free valproic acid serum concentration in adult patients. PLoS One. 2020; 15 (9): e0238201. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238201.

17. Doré M., San Juan A. E., Frenette A. J., Williamson D. Clinical Importance of Monitoring Unbound Valproic Acid Concentration in Patients with Hypoalbuminemia. Pharmacotherapy. 2017; 37 (8): 900-907. https://doi.org/10.1002/phar.1965.

18. Nasreddine W., Dirani M., Atweh S., et al. Determinants of free serum valproate concentration: A prospective study in patients on divalproex sodium monotherapy. Seizure. 2018; 59: 24-27. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.04.012.

19. Riker R. R., Gagnon D. J., Hatton C., et al. Valproate Protein Binding Is Highly Variable in ICU Patients and Not Predicted by Total Serum Concentrations: A Case Series and Literature Review. Pharmacotherapy. 2017; 37 (4): 500-508. https://doi.org/10.1002/phar.1912.

20. Остроумова О. Д., Кравченко Е. В., Кочетков А. И. Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения. Клиническая фармакология и терапия. 2019; 28 (4): 56-64. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2019-4-56-64.

21. Verrotti A., Scaparrotta A., Grosso S., et al. Anticonvulsant drugs and hematological disease. Neurol Sci. 2014; 35: 983-993. https://doi.org/10.1007/s10072-014-1701-0.

22. Ibadova R. Valproic acid-induced thrombocytopenia. Eur J Paediatr Neurol. 2017; 21 (1): E31. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2017.04.792.

23. Nasreddine W., Beydoun A. Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia. 2008; 49 (3): 438-445. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2007.01429.x.

24. Schobben F., van Der Kleijn E. Determination of sodium di-n-propylacetate in plasma by gas-liquid chromatography. Pharmacol Week. 1974; 109: 30-33.

25. Vajda F., Morris P., Drummer O., Bladin P. Clinical and pharmacological aspects of sodium valproate. In Legg NJ (Ed). Treatment of epilepsy. MCS Consultants, Tunbridge Wells, Kent, United Kingdom. 1976: 91-100.

26. Barr R. D., Copeland S. A., Stockwell M. L., et al. Valproic acid and immune thrombocytopenia. Arch Dis Child. 1982; 57 (9): 681-684. https://doi.org/10.1136/adc.57.9.681.

27. Kim D. W., Kim W., Lee C. H., Chun Y. I. Thrombocytopenia during intravenous valproic acid therapy in the neurological intensive care unit. J Clin Pharm Ther. 2020; 45 (5): 1014-1020. https://doi.org/10.1111/jcpt.13125.

28. Buoli M., Serati M., Botturi A., Altamura A. C. The Risk of Thrombocytopenia During Valproic Acid Therapy: A Critical Summary of Available Clinical Data. Drugs R D. 2018; 18 (1): 1-5. https://doi.org/10.1007/s40268-017-0224-6.

29. Iorio M. L., Moretti U., Colcera S., et al. Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy. Eur J Clin Pharmacol. 2007; 63 (4): 409-415. https://doi.org/10.1007/s00228-006-0236-6.

30. May R. B., Sunder T. R. Hematologic manifestations of long-term valproate therapy. Epilepsia. 1993; 34 (6): 1098-1101. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1993.tb02139.x.

31. Vasudev K., Keown P., Gibb I., McAllister-Williams R.H. Hematological effects of valproate in psychiatric patients: what are the risk factors? J Clin Psychopharmacol. 2010; 30 (3): 282-285. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181db2684.

32. Conley E. L., Coley K. C., Pollock B. G., et al. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy. 2001; 21 (11): 1325-1330. https://doi.org/10.1592/phco.21.17.1325.34418.

33. Trannel T. J., Ahmed I., Goebert D. Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients taking valproate. Am J Psychiatry. 2001; 158 (1): 128-130. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.1.128.

34. Zighetti M. L., Fontana G., Lussana F., et al. Effects of chronic administration of valproic acid to epileptic patients on coagulation tests and primary hemostasis. Epilepsia. 2015; 56 (5): e49-52. https://doi.org/10.1111/epi.12952.

35. Post D. S., van der Veer A., Schijns O. E. M. G., et al. Assessment of need for hemostatic evaluation in patients taking valproic acid: A retrospective crosssectional study. PLoS One. 2022; 17 (2): e0264351. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0264351.

36. Nasreddine W., Atweh S. F., Beydoun A. A., et al. Predicting the occurrence of thrombocytopenia from free valproate levels: A prospective study. Seizure. 2022; 94: 33-38. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2021.11.018.

37. Martínez-Lazcano M. T., Esplá-González S., Herraiz-Robles P., et al. Uso de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada [Use of valproic acid in long stay units of psychiatry]. Farm Hosp. 2015; 39 (2): 92-101. Spanish. https://doi.org/10.7399/fh.2015.39.2.8460.

38. Gagnon D. J., Fontaine G. V., Smith K. E., et al. Valproate for agitation in critically ill patients: A retrospective study. J Crit Care. 2017; 37: 119-125. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.09.006.

39. Tohen M., Castillo J., Baldessarini R. J., et al. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995; 152: 413-418. https://doi.org/10.1176/ajp.152.3.413.

40. Gidal B., Spencer N., Maly M., et al. Valproate-mediated disturbances of hemostasis: relationship to dose and plasma concentration. Neurology 1994; 44: 1418-1422. https://doi.org/10.1212/wnl.44.8.1418.

41. Shaikh A. S., Liu H., Li Y., et al. Therapeutic drug monitoring of valproic acid. Pak J Pharm Sci. 2018; 31 (4(Special)): 1773-1776. PMID: 30203778.

42. Riahi-Zanjani B., Delirrad M., Fazeli-Bakhtiyari R., et al. Hematological Consequences of Valproic Acid in Pediatric Patients: A Systematic Review with a Mechanistic Approach. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022; 21 (4): 316-325. https://doi.org/10.2174/1871527320666210811162345.