Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия – фокус на прогестагены

Гормональная терапия является наиболее эффективным методом лечения симптомов менопаузы. Польза применения менопаузальной гормональной терапии перевешивает риски у соматически здоровых женщин. Однако ситуация усложняется у женщин с одним или несколькими хроническими заболеваниями. Это в первую очередь возраст-ассоциированные заболевания, такие как гипертоническая болезнь, ожирение, жировая болезнь печени, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, а также варикозная болезнь вен нижних конечностей и другие. В патогенезе перечисленных состояний участвуют факторы, находящиеся под гормональным контролем, поэтому применение гормоноактивных соединений может оказать как саногенетическое влияние, так и усугубить болезненное состояние пациентки. Оптимизация менопаузальной гормональной терапии требует углубленной информации о влиянии гормонов и их синтетических аналогов на биохимические контрольные точки возраст-ассоциированных заболеваний. Фармакологический эффект менопаузальной гормональной терапии зависит не только от дозы и длительности, но и от времени старта, что переводит применение гормонов из терапевтической в профилактическую плоскость. Гестагенный компонент менопаузальной гормональной терапии за счет дополнительных свойств может снижать положительный метаболический эффект эстрогена. Сравнительный анализ свойств гестагенов показал, что микронизированный прогестерон и дидрогестерон являются наиболее безопасными вариантами, с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболии и рака молочной железы по сравнению с другими прогестагенами и служат препаратами выбора у женщин с высокой плотностью ткани молочной железы, диабетом, ожирением, курящих и с факторами риска венозной тромбоэмболии. Фармакокинетическое профилирование показывает ряд преимуществ дидрогестерона: надежный количественный учет, отсутствие биологически активных метаболитов (меньше побочных эффектов, в том числе центральных), меньше противопоказаний к назначению. В этой статье мы представляем данные, касающиеся особенностей использования менопаузальной гормональной терапии у женщин с хроническими заболеваниями, такими как ожирение, гипертония, дислипидемия, диабет, венозная тромбоэмболия.

1. Kapoor E., Kling J. M., Lobo A. S., Faubion S. S. Menopausal hormone therapy in women with medical conditions // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.beem.2021.101578.

2. Percent of U.S. Adults 55 and Over with Chronic Conditions. In: Prevention CfDCa, ed2008.

3. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline (NG23). Menopause: diagnosis and management. Published date: 12 November 2015. Last updated: 5 December 2019. https://www.nice.org.uk/guidance/ng23. Accessed October 27, 2020.

4. Lobo R. A., Pickar J. H., Stevenson J. C., et al. Back to the future: Hormone replacement therapy as part of a prevention strategy for women at the onset of menopause // Atherosclerosis. 2016; 254: 282-290. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.005.

5. Mueck A. O., Rö mer T. Choice of progestogen for endometrial protection in combination with transdermal estradiol in menopausal women // Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 37 (2). https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0033.

6. Wiegratz I., Kuhl H. Metabolic and clinical effects of progestogens // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2006; 11 (3): 153-161. https://doi.org/10.1080/13625180600772741.

7. Van Heertum K., Liu J. Differential effects of progestogens used for menopausal hormone therapy // Clin Obstet Gynecol. 2018; 61 (3): 454-462. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000364.

8. Stevenson J. C., Rozenberg S., Maffei S., Egarter C., Stute P., Rö mer T. Progestogens as a component of menopausal hormone therapy: the right molecule makes the difference // Drugs in Context. 2020; 9: 2020-10-1. DOI: 10.7573/dic.2020-10-1.

9. Stute P., Neulen J., Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review // Climacteric. 2016; 19 (4): 316-328. https://doi.org/10.1080/13697137.2016.1187123.

10. Gambacciani M., Biglia N., Cagnacci A., et al. Menopause and hormone replacement therapy: the 2017 Recommendations of the Italian Menopause Society // Minerva Ginecol. 2018; 70 (1): 27-34. https://doi.org/10.23736/S0026-4784.17.04151-X.

11. Shufelt C., Manson J. Managing menopause by combining evidence with clinical judgment // Clin Obstet Gynecol. 2018; 61 (3): 470-479. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000378.

12. Palacios S., Mejí a A. Progestogen safety and tolerance in hormonal replacement therapy // Expert Opin Drug Saf. 2016; 15 (11): 1515-1525. https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1223041.

13. Ruan X., Mueck A. O. The choice of progestogen for HRT in menopausal women: breast cancer risk is a major issue // Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 37 (1). https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0019.

14. Jiang Y., Tian W. The effects of progesterones on blood lipids in hormone replacement therapy // Lipids Health Dis. 2017; 16 (1): 219. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0612-5.

15. Neves-E-Castro M., Birkhauser M., Samsioe G., et al. EMAS position statement: the ten point guide to the integral management of menopausal health // Maturitas. 2015; 81 (1): 88-92. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.02.003.

16. Stuenkel C. A., Davis S. R., Gompel A., et al. Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (11): 3975-4011. https://doi.org/10.1210/jc.2015-2236.

17. Baber R. J., Panay N., Fenton A., et al. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150. https://doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166.

18. Mauvais-Jarvis F., Manson J. E., Stevenson J. C., et al. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications // Endocr Rev. 2017; 38 (3): 173-188. https://doi.org/10.1210/er.2016-1146.

19. Stanczyk F. Z., Hapgood J. P., Winer Sh., Mishell D. R. Jr. Progestogens Used in Postmenopausal Hormone Therapy: Differences in Their Pharmacological Properties, Intracellular Actions, and Clinical Effects // Endocrine Reviews. 2013; 34 (2): 171-208. DOI: 10.1210/er.2012-1008.

20. Thurston R. C., Karvonen-Gutierrez C. A., Derby C. A., El Khoudary S. R., Kravitz H. M., Manson J. E. Menopause versus chronologic aging: their roles in women's health // Menopause. 2018; 25 (8): 849-854.

21. Roeters van Lennep J. E., Westerveld H. T., Erkelens D. W., et al. Risk factors for coronary heart disease: implications of gender // Cardiovasc Res. 2002; 53 (3): 538-549. https://doi.org/10.1016/s0008-6363(01)00388-1.

22. Godsland I. F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000 // Fertil Steril. 2001; 75 (5): 898-915. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)01699-5.

23. Kuba V. M., Teixeira M. A., Meirelles R. M., et al. Dydrogesterone does not reverse the cardiovascular benefits of percutaneous estradiol // Climacteric. 2013; 16 (1): 54-61. https://doi.org/10.3109/13697137.2012.672843.

24. Overweight and Obesity World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Published 2016. Accessed April 8, 2021, 2021.

25. Flegal K. M., Kruszon-Moran D., Carroll M. D., Fryar C. D., Ogden C. L. Trends in Obesity Among Adults in the United States, 2005 to 2014 // Jama. 2016; 315 (21): 2284-2291.

26. Khoudary S. R., Aggarwal B., Beckie T. M., et al. Menopause Transition and Cardiovascular Disease Risk: Implications for Timing of Early Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation. 2020; 142 (25): e506-e532.

27. Davis S. R., Castelo-Branco C., Chedraui P., et al. Understanding weight gain at menopause // Climacteric. 2012; 15 (5): 419-429.

28. Thurston R. C., Karvonen-Gutierrez C. A., Derby C. A., El Khoudary S. R., Kravitz H. M., Manson J. E. Menopause versus chronologic aging: their roles in women's health // Menopause. 2018; 25 (8): 849-854.

29. Chen Z., Bassford T., Green S. B., et al. Postmenopausal hormone therapy and body composition – a substudy of the estrogen plus progestin trial of the Women's Health Initiative // Am J Clin Nutr. 2005; 82 (3): 651-656.

30. Cintron D., Beckman J. P., Bailey K. R., Lahr B. D., Jayachandran M., Miller V. M. Plasma orexin A levels in recently menopausal women during and 3 years following use of hormone therapy // Maturitas. 2017; 99: 59-65.

31. Mauvais-Jarvis F., Manson J. E., Stevenson J. C., et al. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications // Endocr Rev. 2017; 38 (3): 173-188. https://doi.org/10.1210/er.2016-1146.

32. Paschou S. A., Papanas N. Type 2 diabetes mellitus and menopausal hormone therapy: an update // Diabetes Ther. 2019; 10 (6): 2313-2320. https://doi.org/10.1007/s13300-019-00695-y.

33. Yanes L. L., Reckelhoff J. F. Postmenopausal hypertension // Am J Hypertens. 2011; 24 (7): 740-749.

34. Ji H., Kim A., Ebinger J. E., et al. Sex Differences in Blood Pressure Trajectories Over the Life Course // JAMA Cardiol. 2020; 5 (3): 19-26.

35. Wenger N. K., Arnold A., Bairey Merz C. N., et al. Hypertension Across a Woman's Life Cycle // J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (16): 1797-1813.

36. Martins D., Nelson K., Pan D., Tareen N., Norris K. The effect of gender on age-related blood pressure changes and the prevalence of isolated systolic hypertension among older adults: data from NHANES III // J Gend Specif Med. 2001; 4 (3): 10-13, 20.

37. Zanchetti A., Facchetti R., Cesana G. C., et al. Menopause-related blood pressure increase and its relationship to age and body mass index: the SIMONA epidemiological study // J Hypertens. 2005; 23 (12): 2269-2276.

38. Issa Z., Seely E. W., Rahme M., El-Hajj Fuleihan G. Effects of hormone therapy on blood pressure // Menopause. 2015; 22 (4): 456-468.

39. Sarrel P. M., Rosano G. M. C., Hormone Replacement Therapy and Cardioprotection, Editor(s): Marianne J. Legato, Principles of Gender-Specific Medicine, Academic Press, 2004, Pages 255-262, ISBN 9780124409057, https://doi.org/10.1016/B978-012440905-7/50291-7.

40. Rosenthal T., Oparil S. Hypertension in women // J Hum Hypertens. 2000; 14 (10-11): 691-704.

41. Boschitsch E., Mayerhofer S., Magometschnigg D. Hypertension in women: the role of progesterone and aldosterone // Climacteric. 2010; 13 (4): 307-313.

42. Salem J. E., Dureau P., Bachelot A., Germain M., Voiriot P., Lebourgeois B., Trégouët D. A., Hulot J. S., Funck-Brentano C. Association of Oral Contraceptives With Drug-Induced QT Interval Prolongation in Healthy Nonmenopausal Women // JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 877-882. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.2251.

43. Group ECW. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk // Hum Reprod Update. 2013; 19 (5): 471-482.

44. Goldhaber S. Z. Risk factors for venous thromboembolism // J Am Coll Cardiol. 2010; 56 (1): 1-7.

45. Boardman H., Hartley L., Eisinga A., Main C., Figuls M. R. Cochrane corner: oral hormone therapy and cardiovascular outcomes in post-menopausal women // Heart. 2016; 102 (1): 9-11.

46. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis // Climacteric. 2010; 13 (5): 429-432.

47. Piróg M. et al. Differential effect of the ultra-low dose and standard estrogen plus dydrogesterone therapy on thrombin generation and fibrinolysis in postmenopausal women // Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 Oct 5. DOI: 10.1111/aogs.13239.

48. Olie V., Plu-Bureau G., Conard J., Horellou M. H., Canonico M., Scarabin P. Y. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women // Menopause. 2011; 18 (5): 488-493.

49. Blondon M., Timmons A. K., Baraff A. J., Floyd J. S., Harrington L. B., Korpak A. M., Smith N. L. Comparative venous thromboembolic safety of oral and transdermal postmenopausal hormone therapies among women Veterans // Menopause. 2021; 28 (10): 1125-1129. DOI: 10.1097/GME.0000000000001823. PMID: 34313612; PMCID: PMC8478712.

50. Карева Е. Н. Тромбозы и гестагены // Доктор.Ру. 2019; 7 (162): 57-64. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-162-7-57-64.

51. Canonico M., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G., Olie V., Scarabin P. Y. Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen // Menopause. 2010; 17 (6): 1122-1127.

52. Карева Е. Н., Сметник А. А. Эстрогеноподобные и антиоксидантные свойства ресвератрола с позиций клинического фармаколога и клинициста // Акушерство и гинекология. 2021; 12: 37-48. DOI: 10.18565/aig.2021.12.37-48.

53. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases [published correction appears in BMJ. 2019;364:l162] // BMJ. 2019; 364: k4810. https://doi.org/10.1136/bmj.k4810.

54. Алгоритмы применения менопаузальной гормональной терапии у женщин в период пери- и постменопаузы. Совместная позиция экспертов РОАГ, РАМ, АГЭ, РАОП / Под ред. В. Н. Серова, С. В. Юреневой // Акушерство и гинекология. 2021; 3: 210-221. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.210-221.