Альфагерпесвирусы и нейродегенерация: от молекулярных механизмов персистенции к клиническим стратегиям профилактики

Введение. Альфагерпесвирусы – вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, а также вирус ветряной оспы (Varicella Zoster Virus) – обладают способностью к пожизненному персистированию в нейронах и к реактивации, что связывает их с риском развития нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Нейродегенеративные процессы являются наиболее частой причиной снижения когнитивной функции, болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся внеклеточным накоплением бета-амилоида и внутриклеточной агрегацией гиперфосфорилированного тау-белка, что ведет к синаптической дисфункции и гибели нейронов.

Цель работы. Цель настоящего обзора – систематизировать современные представления о молекулярных механизмах, связывающих альфагерпесвирусы с нейродегенерацией, патофизиологии процесса и охарактеризовать современные терапевтические подходы.

Результаты. За последние пять лет опубликованы многочисленные исследования, уточняющие молекулярные механизмы этой связи: от модуляции пути cGAS-STING и митохондриальной дисфункции до эпигенетического ремоделирования и распространения патологических белков через внеклеточные везикулы. В настоящем обзоре систематизированы современные данные о роли альфагерпесвирусов в патогенезе нейродегенерации с акцентом на молекулярные механизмы иммуноускользания, стресс-индуцированной реактивации и межклеточного распространения тау-белка, а также показана роль внеклеточных везикул в патогенезе нейродегерации. Особое внимание уделено роли APOE4 как модулятора вирус-индуцированной патологии, феномену герпесвирусной коинфекции, биомаркерам для стратификации риска, а также противоречивым результатам клинических испытаний противовирусных препаратов и растущим доказательствам защитной роли вакцинации против опоясывающего герпеса. Завершают обзор практические рекомендации для клиницистов и анализ ограничений современных исследований, которые выделяют рекомендации по вакцинации против опоясывающего герпеса всем лицам старше 50 лет; своевременное начало противовирусной терапии при эпизодах опоясывающего герпеса, достоверно снижающее риск развития постгерпетической невралгии и отдаленой деменции; а также показано отсутствие эффективности рутинного назначения противовирусных препаратов для лечения уже диагностированной болезни Альцгеймера.

1. Li D. Y., Choi E. S., Bao X. HSV-1 as a Potential Driver of Alzheimer's Disease. Pathogens. 2025; 14 (10): 1022. DOI: 10.3390/pathogens14101022. PMID: 41156633; PMCID: PMC12567342.

2. James C., Harfouche M., Welton N. J., Turner K. M., Abu-Raddad L. J., Gottlieb S. L., Looker K. J. Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2020; 98 (5): 315-329. DOI: 10.2471/BLT.19.237149.

3. Викулов Г. Х., Орадовская И. В., Колобухина Л. В. Герпесвирусные инфекции у детей: распространенность, заболеваемость, клинические формы и алгоритм ведения. Вопросы практической педиатрии. 2022; 17 (6): 126-140. DOI: 10.20953/1817-7646-2022-6-126-140.

4. De Francesco М. А. Herpesviridae, Neurodegenerative Disorders and Autoimmune Diseases: What Is the Relationship between Them? Viruses. 2024; 16 (1): 133. DOI: 10.3390/v16010133.

5. Wang Z., Liu J., Han J., Zhang T., Li S., Hou Y., Su H., Han F., Zhang C. Herpes simplex virus 1 accelerates the progression of Alzheimer's disease by modulating microglial phagocytosis and activating NLRP3 pathway. J Neuroinflammation. 2024; 21 (1): 176. DOI: 10.1186/s12974-024-03166-9. PMID: 39026249; PMCID: PMC11264637.

6. Harrison K. S., Wijesekera N., Robinson A. G. J., Santos V. C., Oakley R. H., Cidlowski J. A., Jones C. Impaired glucocorticoid receptor function attenuates herpes simplex virus 1 production during explant-induced reactivation from latency in female mice. J Virol. 2023; 97 (10): e0130523. DOI: 10.1128/jvi.01305-23. PMID: 37823644.

7. Jones C. Human alpha-herpesvirus 1 (HSV-1) viral replication and reactivation from latency are expedited by the glucocorticoid receptor. J Virol. 2025; 99 (4): e0030325. DOI: 10.1128/jvi.00303-25. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40145740; PMCID: PMC11998515.

8. Ji Q., Lian W., Liu W., Tang L., Hu Z., Li L., Wang Y., Tao E., Zhan Y. Herpes Simplex Virus Infection and Risk of Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology. 2025: 1-14. DOI: 10.1159/000548365. Epub ahead of print. PMID: 40934136.

9. Linard M., Garrigue I., Vellas B., Coley N., Zetterberg H., Blennow K., Ashton N. J., Payoux P., Salabert A. S., Dartigues J. F., Mazere J., Andrieu S., Helmer C. Association between herpes simplex virus infection and Alzheimer's disease biomarkers: analysis within the MAPT trial. Sci Rep. 2025; 15 (1): 2362. DOI: 10.1038/s41598-024-84583-x. PMID: 39825066; PMCID: PMC11748617.

10. Cairns D. M., Smiley B. M., Smiley J. A., Khorsandian Y., Kelly M., Itzhaki R. F., Kaplan D. L. Repetitive injury induces phenotypes associated with Alzheimer's disease by reactivating HSV-1 in a human brain tissue model. Sci Signal. 2025; 18 (868): eado6430. DOI: 10.1126/scisignal.ado6430. Epub 2025 Jan 7. PMID: 39772530.

11. Hyde V. R., Zhou C., Fernandez J. R., Chatterjee K., Ramakrishna P., Lin A., Fisher G. W., Çeliker O. T., Caldwell J., Bender O., Sauer P. J., Lugo-Martinez J., Bar D. Z., D'Aiuto L., Shemesh O. A. Anti-herpetic tau preserves neurons via the cGAS-STING-TBK1 pathway in Alzheimer's disease. Cell Rep. 2025; 44 (1): 115109. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.115109. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39753133.

12. Napoletani G., Protto V., Marcocci M. E., Nencioni L., Palamara A. T., De Chiara G. Recurrent Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Infection Modulates Neuronal Aging Marks in In Vitro and In Vivo Models. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6279. DOI: 10.3390/ijms22126279. PMID: 34208020; PMCID: PMC8230621.

13. Martín-Rico M., Salgado B., Beamonte I., Sastre I., Bullido M. J., Aldudo J. Impact of HSV-1 Infection on Alzheimer's Disease Neurodegeneration Markers: Insights from LUHMES 2D and 3D Neuronal Models. Int J Mol Sci. 2026; 27 (2): 642. DOI: 10.3390/ijms27020642. PMID: 41596294; PMCID: PMC12841366.

14. Leclerc S., Gupta A., Ruokolainen V., Chen J. H., Kunnas K., Ekman A. A., Niskanen H., Belevich I., Vihinen H., Turkki P., Perez-Berna A. J., Kapishnikov S., Mäntylä E., Harkiolaki M., Dufour E., Hytönen V., Pereiro E., McEnroe T., Fahy K., Kaikkonen M. U., Jokitalo E., Larabell C. A., Weinhardt V., Mattola S., Aho V., Vihinen-Ranta M. Progression of herpesvirus infection remodels mitochondrial organization and metabolism. PLoS Pathog. 2024; 20 (4): e1011829. DOI: 10.1371/journal.ppat.1011829. PMID: 38620036; PMCID: PMC11045090.

15. Napoletani G., Protto V., Marcocci M. E., Nencioni L., Palamara A. T., De Chiara G. Recurrent Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Infection Modulates Neuronal Aging Marks in In Vitro and In Vivo Models. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6279. DOI: 10.3390/ijms22126279. PMID: 34208020; PMCID: PMC8230621.

16. Devanand D.P., Wisniewski T., Razlighi Q., Qian M., Wei R., Andrews H. F., Acosta E. P., Bell K. L., Pelton G. H., Deliyannides D., Perrin A. C., Caccappolo E., Gershon A. A., Prasad K. M., Kreisl W. C., Mintz A., Huey E. D. Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease: The VALAD Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026; 335 (6): 511-522. DOI: 10.1001/jama.2025.21738. PMID: 41405855; PMCID: PMC12712832.

17. Marra F., Gomes K., Liu E., Vadlamudi N. K., Richardson K., Cragg J. J. Effects of herpes zoster infection, antivirals and vaccination on risk of developing dementia: A systematic review and meta-analysis. Hum Vaccin Immunother. 2025; 21 (1): 2546741. DOI: 10.1080/21645515.2025.2546741. Epub 2025 Aug 19. PMID: 40828095; PMCID: PMC12557717.

18. Zhang Y., Liu W., Xu Y. Association between herpes zoster and Parkinson's disease and dementia: a systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2024; 15: 1471736. DOI: 10.3389/fneur.2024.1471736. PMID: 39703359; PMCID: PMC11655326.

19. James L. M., Stratigopoulos G., Georgopoulos A. P. Human herpes viruses are associated with steeper age-dependent increases of serum biomarkers for dementia in cognitively unimpaired women. Sci Rep. 2025; 15 (1): 25475. DOI: 10.1038/s41598-025-10102-1. PMID: 40664837; PMCID: PMC12263949.

20. Cantero J. L., Atienza M., Sastre I., Bullido M. J. Human in vivo evidence of associations between herpes simplex virus and cerebral amyloid-beta load in normal aging. Alzheimers Res Ther. 2024; 16 (1): 68. DOI: 10.1186/s13195-024-01437-4. PMID: 38570885; PMCID: PMC10988886.

21. Eimer W. A., Rodriguez A. S., DeFao M. T., Ehricke S., Park J., Vijaya Kumar D. K., Navalpur Shanmugam N. K., Singh S., Sawhney T., Moir R. D., Tanzi R. E. Phosphorylated tau exhibits antimicrobial activity capable of neutralizing herpes simplex virus 1 infectivity in human neurons. Nat Neurosci. 2026; 29 (3): 604-616. DOI: 10.1038/s41593-025-02157-0. Epub 2025 Dec 17. PMID: 41408481; PMCID: PMC12971498.

22. Oh S. J., Kim Y. Y., Ma R., Choi S. T., Choi S. M., Cho J. H., Hur J. Y., Yoo Y., Han K., Park H., Yun J., Shin O. S. Pharmacological targeting of mitophagy via ALT001 improves herpes simplex virus 1 (HSV1)-mediated microglial inflammation and promotes amyloid β phagocytosis by restricting HSV1 infection. Theranostics. 2025; 15 (11): 4890-4908. DOI: 10.7150/thno.105953. PMID: 40303347; PMCID: PMC12036882.

23. Osaka R., Kobayashi N., Shimada K., Ishii A., Oka N., Kondo K. VP26, a herpes simplex virus type 1 capsid protein, increases DNA methylation in COASY promoter region. Brain Behav Immun Health. 2022; 26: 100545. DOI: 10.1016/j.bbih.2022.100545. PMID: 36345321; PMCID: PMC9636445.

24. Patrycy M., Kauc A., Janicka M., Osińska A., Kowalczyk A., Skulska K., Antos-Bielska M., Chodkowski M., Eriksson K., Krzyżowska M. Lack of Fas/FasL Does Not Protect from Latent Herpes Simplex 1 Infection but Decreases Virus-Induced Neurodegeneration. Cells. 2025; 14 (24): 1938. DOI: 10.3390/cells14241938. PMID: 41439958; PMCID: PMC12730924.

25. Patrycy M., Janicka M., Kauc A., Osińska A., Antos-Bielska M., Bylińska K., Obuch-Woszczatyńska O., Szymański P., Chodkowski M., Krzyżowska M. The Role of Nitric Oxide in HSV-1 Infection: The Use of an Inducible Nitric Synthase Inhibitor Aminoguanidine to Treat Neuroinflammation. Microorganisms. 2025; 13 (10): 2222. DOI: 10.3390/microorganisms13102222. PMID: 41156686; PMCID: PMC12566453.

26. Tripathi P., Shah J. Valacyclovir Mitigates Amyloid Plaque Deposition, P-Tau Aggregation, and Neuroinflammation in Streptozotocin induced Alzheimer's Disease Rat Model. Mol Neurobiol. 2026; 63 (1): 356. DOI: 10.1007/s12035-025-05652-4. PMID: 41524814.

27. Linard M., Bezin J., Hucteau E., Joly P., Garrigue I., Dartigues J. F., Pariente A., Helmer C. Antiherpetic drugs: a potential way to prevent Alzheimer's disease? Alzheimers Res Ther. 2022; 14 (1): 3. DOI: 10.1186/s13195-021-00950-0. PMID: 34996520; PMCID: PMC8742322.

28. Lopatko Lindman K., Hemmingsson ES., Weidung B., Brännström J., Josefsson M., Olsson J., Elgh F., Nordström P., Lövheim H. Herpesvirus infections, antiviral treatment, and the risk of dementia-a registry-based cohort study in Sweden. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7 (1): e12119. DOI: 10.1002/trc2.12119. PMID: 33614892; PMCID: PMC7882534.

29. Maggi S., Fulöp T., De Vita E., Limongi F., Pizzol D., Di Gennaro F., Veronese N. Association between vaccinations and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2025; 54 (11): afaf331. DOI: 10.1093/ageing/afaf331. PMID: 41269248; PMCID: PMC12636520.

30. Shah S., Dahal K., Thapa S., Subedi P., Paudel B. S., Chand S., Salem A., Lammle M., Sah R., Krsak M. Herpes zoster vaccination and the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav. 2024; 14 (2): e3415. DOI: 10.1002/brb3.3415. PMID: 38687552; PMCID: PMC10839537.

31. Alghamdi A., Koen E., Helmantel M., Rafie K., Dolga A. M., van Munster B. C., Hak E. The Association Between Herpes Zoster, Antiherpetic Therapies, and Alzheimer's Disease: A Comprehensive Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18 (5): 722. DOI: 10.3390/ph18050722. PMID: 40430540; PMCID: PMC12115117.

32. Lee C. K., Woodward M., Hohenberg M. I., Tang J. W. Charting the research frontier for viral infections, immunomodulation, and dementia: a perspective on synaptic biomarkers as essential clinical trial endpoints. Front Cell Infect Microbiol. 2026; 15: 1701760. DOI: 10.3389/fcimb.2025.1701760. PMID: 41561087; PMCID: PMC12813093.

33. Duggan M. R., Yang S., Gomez G. T., Cui Y., Capuano A. W., Chen J., Yang Z., Wen J., Erus G., Drouin S. M., Zweibaum D., Tian Q., Candia J., Bilgel M., Lewis A., Moghekar A., Ashton N. J., Kac P. R., Karikari T. K., Blennow K., Zetterberg H., Maher B. S., Spira A. P., Dumitrescu L., Hohman T. J., Gottesman R. F., Davatzikos C., Bennett D. A., Coresh J., Ferrucci L., Resnick S. M., Yolken R., Walker K. A. Proteomic signatures of corona and herpes viral antibodies identify IGDCC4 as a mediator of neurodegeneration. Sci Adv. 2025; 11 (22): eadt7176. DOI: 10.1126/sciadv.adt7176. Epub 2025 May 30. PMID: 40446030; PMCID: PMC12124368.

34. Lapeyre L., Piret J., Rhéaume C., Pons V., Uyar O., Préfontaine P., Rivest S., Boivin G. Herpes Simplex Virus 1 Infection Does Not Increase Amyloid-β Pathology in APP/PS1 Mice. J Alzheimers Dis. 2024; 97 (1): 171-178. DOI: 10.3233/JAD-230746. PMID: 38143354.

35. Khodamoradi S., Khodaei F., Mohammadian T., Ferdousi A., Rafiee F. Oxidative stress, inflammation, and apoptosis in Alzheimer's disease associated with HSV-1 and CMV coinfection. Virol J. 2025; 22 (1): 169. DOI: 10.1186/s12985-025-02786-8. PMID: 40442743; PMCID: PMC12123989.