Мультимодальная коррекция хронической ишемии нижних конечностей

Введение. Хроническая ишемия нижних конечностей, являющаяся основной клинической формой заболеваний периферических артерий, безусловно, представляет собой значимую медико-социальную проблему в современном обществе вследствие ее высокой распространенности, прогрессирующего течения, риска развития критической ишемии и мажорных (высоких) ампутаций и связанной с ними высокой вероятности смерти в краткосрочной перспективе.
Цель работы. Целью текущего обзора медицинской литературы явилось описание современных подходов к комплексной мультимодальной коррекции заболеваний периферических артерий с учетом степени доказательности в международных и национальных клинических рекомендациях.
Результаты. Проведен анализ результатов эпидемиологических исследований, этиологии и патогенеза хронической ишемии нижних конечностей, а также ее наиболее показательного симптома – перемежающейся хромоты. Описаны актуальные механизмы развития заболевания. Представлен мультимодальный подход и современные тенденции лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей и перемежающейся хромотой. Оценен анализ механизмов действия, эффекивности и перспектив применения цилостазола в лечении как пациентов с хронической ишемией нижних конечностей, так и с иной патологией.
Заключение. Являясь одним из проявлений системного поражения сердечно-сосудистой системы, хроническая ишемия нижних конечностей требует персонифицированного и вместе с тем комплексного подхода с назначением базисной терапии и препаратов, улучшающих периферическую перфузию. Препаратом первого выбора для увеличения дистанции безболевой ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, обладающим наивысшим уровнем доказательности, является цилостазол. Эффективность и безопасность препарата подтверждается серией плацебо-контролируемых исследований, что обусловливает клинический эффект и улучшение качества жизни у исследуемой когорты пациентов.

1. Criqui M. H., Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res. 2015; 116 (9): 1509-1526. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303849.

2. Song P., Rudan: D., Zhu Y., et al. Global, regional, and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis. Lancet Glob Health. 2019; 7 (8): e1020-e1030. DOI: 10.1016/S2214-109X(19)30255-4.

3. Frank U., Nikol S., Belch J., et al. ESVM Guideline on peripheral arterial disease. Vasa. 2019; 48 (Suppl 102): 1-79. DOI: 10.1024/0301-1526/a000834.

4. Sigvant B., Lundin F., Wahlberg E. The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016; 51 (3): 395-403. DOI: 10.1016/j.ejvs.2015.10.022.

5. Nordanstig J., Behrendt C. A., Baumgartner I., et al. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2024 Clinical Practice Guidelines on the Management of Asymptomatic Lower Limb Peripheral Arterial Disease and Intermittent Claudication. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2024; 67 (1): 9-96. DOI: 10.1016/j.ejvs.2023.08.067.

6. Gerhard-Herman M. D., Gornik H. L., Barrett C., et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017; 135 (12): e726-e779. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000471.

7. Libby P., Buring J. E., Badimon L., et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 56. DOI: 10.1038/s41572-019-0106-z.

8. Soehnlein O., Libby P. Targeting inflammation in atherosclerosis – from experimental insights to the clinic. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20 (8): 589-610. DOI: 10.1038/s41573-021-00198-1.

9. Clayton J. A., Chalothorn D., Faber J. E. Vascular endothelial growth factor-A specifies formation of native collaterals and regulates collateral growth in ischemia. Circ Res. 2008; 103 (9): 1027-1036. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.181115.

10. Farber A., Eberhardt R. T. The Current State of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review. JAMA Surg. 2016; 151 (11): 1070-1077. DOI: 10.1001/jamasurg.2016.2018.

11. Poznyak A. V., Nikiforov N. G., Markin A. M., et al. Overview of OxLDL and Its Impact on Cardiovascular Health: Focus on Atherosclerosis. Front Pharmacol. 2021; 11: 613780. DOI: 10.3389/fphar.2020.613780.

12. Хроническая ишемия нижних конечностей: клинические рекомендации. Утверждены Научно-практическим Советом Минздрава РФ, Ассоциацией сердечно-сосудистых хирургов России. М.; 2024. 112 с. URL: https://angiolsurgery.org/library/recommendations/2024/ischaemia.pdf.

13. Консервативная терапия ПХ у пациентов с ЗАНК. Согласительный документ. МЖИК. 2025; 81. doi.org/10.24835/1727-818Х-81-9.

14. Sober R., et al. Early peripheral vascular interventions for claudication are associated with higher rates of late interventions and progression to chronic limb threating ischemia. J Vasc Surg. 2023.

15. Madabhushi V., Davenport D., Jones S., et al. Revascularization of IC leads to more CLTI & higher amputation rates. J Vasc Surg. 2021; 3 (74): 777-779.

16. Norgren L., Hiatt W. R., Dormandy J. A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007; 45 Suppl S: S5-S67. DOI: 10.1016/j.jvs.2006.12.037.

17. Kukkonen T., Korhonen M., Halmesmäki K., et al. Poor inter-observer agreement on the TASC II classification of femoropopliteal lesions. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010; 39 (2): 220-224. DOI: 10.1016/j.ejvs.2009.11.008.

18. Hess C. N., Huang Z., Patel M. R., et al. Acute Limb Ischemia in Peripheral Artery Disease. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039773.

19. Mach F., Baigent C., Catapano AL., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 111-188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.

20. Anand S. S., Caron F., Eikelboom J. W., et al. Major Adverse Limb Events and Mortality in Patients With Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (20): 2306-2315. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.008.

21. Шальнова С. А., Деев А. Д., Метельская В. А. и др. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2016; 15 (4): 29-37. DOI: 10.15829/1728-8800-2016-4-29-37.

22. Brown T., Forster R. B., Cleanthis M., et al. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 6 (6): CD003748. Published 2021 Jun 30. DOI: 10.1002/14651858.CD003748.pub5.

23. Gornik H. L., Aronow H. D., Goodney P. P., et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the

24. Abola M. T. B., Golledge J., Miyata T., et al. Asia-Pacific Consensus Statement on the Management of Peripheral Artery Disease: A Report from the Asian Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Disease Asia-Pacific Peripheral Artery Disease Consensus Statement Project Committee. J Atheroscler Thromb. 2020; 27 (8): 809-907. DOI: 10.5551/jat.53660.

25. Dawson D. L., DeMaioribus C. A., Hagino R. T., et al. The effect of withdrawal of drugs treating intermittent claudication. Am J Surg. 1999; 178 (2): 141-146. DOI: 10.1016/s0002-9610(99)00147-6.

26. Kherallah R. Y., Khawaja M., Olson M., et al. Cilostazol: a Review of Basic Mechanisms and Clinical Uses. Cardiovasc Drugs Ther. 2022; 36 (4): 777-792. DOI: 10.1007/s10557-021-07187-x.

27. Kelly M. P., Nikolaev V. O., Gobejishvili L., et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterases as drug targets. Pharmacol Rev. 2025; 77 (3): 100042. DOI: 10.1016/j.pharmr.2025.100042.

28. Park J. S., Kim Y. J. The Clinical Effects of Cilostazol on Atherosclerotic Vascular Disease. Korean Circulation Journal. 2008; 38 (9): 441-445. DOI: 10.4070/kcj.2008.38.9.441.

29. Sun B., Le S. N., Lin S., et al. New mechanism of action for cilostazol: interplay between adenosine and cilostazol in inhibiting platelet activation. J Cardiovasc Pharmacol. 2002; 40 (4): 577-85. DOI: 10.1097/00005344-200210000-00011.

30. Белова А. Н., Шакурова Д. Н., Гаязова Е. В. Нафтидрофурил в терапии цереброваскулярных заболеваний: обзор литературы и собственные наблюдения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015; 7 (4): 110-115. DOI: 10.14412/2074-2711-2015-4-110-115.

31. Морозов А. М., Аванесян А. Э., Болтик А. А. и др. Возможности применения сулодексида в клинической практике. Медицинский совет. 2023; 17 (6), 289-298. DOI: 10.21518/ms2022-050.

32. Сучков И. А., Калинин Р. Е., Мжаванадзе Н. Д. и др. Эффективность и безопасность применения препарата на основе регуляторных полипептидов сосудов для лечения перемежающейся хромоты (результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования). Ангиология и сосудистая хирургия. 2023; 29 (1): 23-33.

33. Suchkov I. A., Mzhavanadze N. D., Bogachev V. Y., et al. Efficacy and safety of Actovegin in the treatment of intermittent claudication: Results of an international, multicenter, placebo-controlled, randomized, phase IIIb clinical trial (APOLLO). Int. Angiol. 2022; 41: 405-412. DOI: 10.23736/S0392-9590.22.04895-7.

34. Червяков Ю. В., Староверов И. Н., Московский И. А. и др. Десятилетние результаты консервативного лечения пациентов с атеросклерозом артерий инфраингвинальной зоны с применением плазмидной генноинженерной конструкции VEGF165. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 16 (1): 110 117. DOI: 10.17116/kardio202316011110.

35. Broderick C., Forster R., Abdel-Hadi M., et al. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd, 2020; 10 (10): CD005262. DOI: 10.1002/14651858.CD005262.pub4. PMID: 33063850; PMCID: PMC8094235.

36. Rizzo M., Corrado E., Patti A. M., et al. Cilostazol and atherogenic dyslipidemia: a clinically relevant effect? Expert Opin Pharmacother. 2011; 12 (4): 647-55. DOI: 10.1517/14656566.2011.557359. PMID: 21284580.

37. Yokoyama T., Yamauchi S., Yamagata K., et al. Impact of Cilostazol Pharmacokinetics on the Development of Cardiovascular Side Effects in Patients with Cerebral Infarction. Biol Pharm Bull. 2021; 44 (11): 1767-1774. DOI: 10.1248/bpb.b21-00535. PMID: 34719653.

38. Real J., Serna M. C., Giner-Soriano M., et al. Safety of cilostazol in peripheral artery disease: a cohort from a primary healthcare electronic database. BMC Cardiovasc Disord.2018; 18 (1): 85. DOI: 10.1186/s12872-018-0822-4.

39. Saito S., Suzuki K., Ohtani R., et al. Efficacy and Safety of Cilostazol in Mild Cognitive Impairment: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023; 6 (12): e2344938. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.44938. PMID: 38048134; PMCID: PMC10696485.

40. Chi Y. W., Lavie C., Milani R., et al. Safety and efficacy of cilostazol in the management of intermittent claudication. Vascular health and risk management. 2008; 4 (6): 1197-203. DOI: 10.2147/vhrm.s3160.

41. Golledge J. Update on the pathophysiology and medical treatment of peripheral artery disease. Nat Rev Cardiol. 2022; 19 (7): 456-474. DOI: 10.1038/s41569-021-00663-9. PMID: 34997200.

42. Kalantzi K., Tentolouris N., Melidonis A. J., et al. Efficacy and Safety of Adjunctive Cilostazol to Clopidogrel-Treated Diabetic Patients With Symptomatic Lower Extremity Artery Disease in the Prevention of Ischemic Vascular Events. J Am Heart Assoc. 2021; 10 (1): e018184. DOI: 10.1161/JAHA.120.018184. PMID: 33327737; PMCID: PMC7955466.

43. Chen J., Meng H., Xu L., et al. Efficacy and safety of cilostazol based triple antiplatelet treatment versus dual antiplatelet treatment in patients undergoing coronary stent implantation: an updated meta-analysis of the randomized controlled trials. J Thromb Thrombolysis. 2015; 39 (1): 23-34. DOI: 10.1007/s11239-014-1090-5. PMID: 24869717.

44. Kim D. H., Hong J. H., Jung W. T., et al. Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction between Cilostazol and Rosuvastatin in Healthy Participants. Am J Cardiovasc Drugs. 2025; 25 (2): 267-276. DOI: 10.1007/s40256-024-00686-w. PMID: 39487337.

45. Каторкин С. Е., Кривощеков Е. П., Ельшин Е. Б. и др. Применение препарата цилостазола в лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом на фоне сахарного диабета. Медицинский Совет. 2022; (14): 24-31. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-14-24-31.

46. Sohn M., Chun E. J., Lim S. Cilostazol treatment for preventing adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and coronary atherosclerosis: Long-term follow-up of the ESCAPE study. J Diabetes. 2022; 14 (8): 524-531. DOI: 10.1111/1753-0407.13300. PMID: 35932165; PMCID: PMC9426278.

47. Packer M., Carver J. R., Rodeheffer R. J., et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991; 325 (21): 1468-75. DOI: 10.1056/NEJM199111213252103.

48. Polidovitch N., Yang S., Sun H., et al. Phosphodiesterase type 3A (PDE3A), but not type 3B (PDE3B), contributes to the adverse cardiac remodeling induced by pressure overload. J Mol Cell Cardiol. 2019; 132: 60-70. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.04.028. PMID: 31051182.

49. Shin W. Y., Lee H. J., Kim J. H. Real-World Safety and Effectiveness of Controlled-Release Cilostazol in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease. Clin Drug Investig. 2023; 43 (9): 729-738. DOI: 10.1007/s40261-023-01302-6. PMID: 37653223.

50. Shinohara Y., Katayama Y., Uchiyama S., et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010; 9 (10): 959-968. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70198-8. PMID: 20833591.

51. Shi L., Pu J., Xu L., et al. The efficacy and safety of cilostazol for the secondary prevention of ischemic stroke in acute and chronic phases in Asian population- an updated meta-analysis. BMC Neurol. 2014; 14: 251. DOI: 10.1186/s12883-014-0251-7.

52. Chao T. H., Chen I. C., Lee C. H., et al. Cilostazol Enhances Mobilization of Circulating Endothelial Progenitor Cells and Improves Endothelium-Dependent Function in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease. Angiology. 2016; 67 (7): 638-46. DOI: 10.1177/0003319715606249. PMID: 27401788.

53. Musial D. C., Ajita M. E., Bomfim G. H. S. Benefits of Cilostazol's Effect on Vascular and Neuropathic Complications Caused by Diabetes. Med Sci (Basel). 2024; 13 (1): 1. DOI: 10.3390/medsci13010001.

54. Nakagawa I., Kotsugi M., Yokoyama S., et al. Antithrombotic Therapy in Carotid Artery and Intracranial Artery Stent. J Neuroendovasc Ther. 2025; 19 (1): 2024-0014. DOI: 10.5797/jnet.ra.2024-0014. PMID: 40007971; PMCID: PMC11850812.

55. Ihara M., Nishino M., Taguchi A., et al. Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil: a retrospective study. PLoS One. 2014; 9 (2): e89516. DOI: 10.1371/journal.pone.0089516. PMID: 24586841; PMCID: PMC3935872.

56. Cheng X., Ren Q., Zhi J., et al. Effects of cilostazol on cognitive function and dementia risk: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024; 103 (50): e40668. DOI: 10.1097/MD.0000000000040668. PMID: 39686486; PMCID: PMC11651509.

57. Tai S. Y., Chen C. H., Chien C. Y., et al. Cilostazol as an add-on therapy for patients with Alzheimer’s disease in Taiwan: a case control study. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 40. DOI: 10.1186/s12883-017-0800-y.

58. Khadivi A., Shobeiri P., Momtazmaneh S., et al. Cilostazol as an adjunctive treatment in major depressive disorder: a pilot randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. Psychopharmacology (Berl). 2022; 239 (2): 551-559. DOI: 10.1007/s00213-021-06041-0.

59. El-Sayed R. M., Abdelaziz A. M., Zaki H. F., Abdel Rasheed N. O. Cilostazol novel neuroprotective mechanism against rotenone-induced Parkinson's disease in rats: Correlation between Nrf2 and HMGB1/TLR4/PI3K/Akt/mTOR signaling. Int Immunopharmacol. 2023; 117: 109986. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.109986.

60. El-Ezz D. A., Aldahmash W., Esatbeyoglu T., et al. Cilostazol Combats Lipopolysaccharide-Induced Hippocampal Injury in Rats: Role of AKT/GSK3β/CREB Curbing Neuroinflammation. Adv Pharmacol Pharm Sci. 2024; 2024: 3465757. Published 2024 Sep 26. DOI: 10.1155/2024/3465757.

61. El-Hachem N., Fardoun M. M., Slika H., Baydoun E., Eid A. H. Repurposing Cilostazol for Raynaud's Phenomenon. Curr Med Chem. 2021; 28 (12): 2409-2417. DOI: 10.2174/0929867327666200903114154.

62. Jeon J. W., Kim H. R., Lee E., et al. Effect of cilostazol on arteriovenous fistula in hemodialysis patients. Nefrologia (Engl Ed). 2021; 41 (6): 625-631. DOI: 10.1016/j.nefroe.2022.01.006.

63. Abedi A., Sizdahkhani S., Choi W., et al. Cilostazol for the management of moyamoya disease: a systematic review of the early evidence, efficacy,safety, and future directions. Neurosurg Focus. 2023; 55 (4): E9. DOI: 10.3171/2023.7.FOCUS23327.

64. Comerota A. J., Grewal N. K., Thakur S., Assi Z. Endovenectomy of the common femoral vein and intraoperative iliac vein recanalization for chronic iliofemoral venous occlusion. J Vasc Surg. 2010; 52 (1): 243-247. DOI: 10.1016/j.jvs.2010.02.260.

65. Laparra-Escareño H., Ortega-Gómez A., Zentella-Dehesa A., et al. The effect of cilostazol on the platelet-derived growth factor-beta/beta isoform reduction on venous hyperplasia in an experimental balloon-induced injury model. Vascular. 2024; 32 (4): 842-849. DOI: 10.1177/17085381231162160.

66. Megaly M., el al. Outcomes with cilostazol after endovascular therapy of PAD. Vascular Medicine. 2019; 24 (4): 313-323. DOI: 10.1177/1358863X19838327.

67. Miura T., et al. Cilostazol effectiveness in reducing drug-coated stent restenosis in the superficial femoral artery: The ZERO study. PLoS ONE. 17 (7): e0270992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0270992.

68. Gornik, et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001251.

69. Консервативная терапия ПХ у пациентов с ЗАНК. Согласительный документ. МЖИК. 2025; 81. doi.org/10.24835/1727-818Х-81-9.

70. Eun J. R., Kim S. U. Repurposing of Antiplatelet Agent: Cilostazol for the Treatment of Alcohol-Related Liver Disease. Gut Liver. 2025; 19 (3): 318-326. DOI: 10.5009/gnl240295.

71. Min T., Qiu S., Bai Y., Cao H., Guo J., Su Z. Cilostazol Attenuates Hepatic Steatosis and Intestinal Disorders in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2024; 25 (11): 6280. Published 2024 Jun 6. DOI: 10.3390/ijms25116280.

72. Motta N. A. V., Autran L. J., Brazão S. C., et al. Could cilostazol be beneficial in COVID-19 treatment? Thinking about phosphodiesterase-3 as a therapeutic target. Int Immunopharmacol. 2021; 92: 107336. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107336.

73. Al-Rabia M. W., Asfour H. Z., Alhakamy N. A., et al. Cilostazol is a promising antipseudomonal virulence drug by disruption of quorum sensing. AMB Express. 2024; 14 (1): 87. Published 2024 Aug 1. DOI: 10.1186/s13568-024-01740-1.

74. Kleindorfer D. O., et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021; 52 (7): e364-e467. DOI: 10.1161/STR.0000000000000375.