Остеопороз у больных неалкогольной жировой болезнью печени: обзор литературы

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени и остеопороз являются двумя широко распространенными метаболическими заболеваниями. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в популяциях достигает 38%, среди лиц с ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа она значительно выше. Распространенность остеопороза в мире оценивается в 19,7%, данный показатель значительно варьирует в зависимости от страны и континента, причем из статистических данных следует, что территориальная принадлежность региона и уровень солнечной активности не определяют распространенность проблемы. Подобно неалкогольной жировой болезни печени, остеопороз длительное время протекает латентно, без манифестной клинической картины. Вполне логично звучит вопрос – является ли неалкогольная жировая болезнь печени важным компонентом патогенеза остеопороза или это два часто встречающихся заболевания.

Цель работы. Целью данного литературного обзора было обобщить экспериментальные и клинические данные о потенциальной связи между неалкогольной жировой болезнью печени и остеопорозом.

Результаты. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома, в основе которого лежит резистентность к инсулину, влияет на метаболизм костной ткани, повышая риск развития остеопороза и его осложнений. По данным современной литературы неалкогольная жировая болезнь печени влияет на метаболизм костной ткани несколькими путями: посредством изменений в системном и местном иммунном статусе костного мозга, модулируя уровень инсулиноподобного фактора роста 1, состав микробиоты кишечника, метаболизм короткоцепочечных жирных кислот и целостность кишечного барьера. Некоторые исследования показали, что желчные кислоты, продуцируемые печенью, оказывают защитное действие на костную ткань. Желчные кислоты способны перепрограммировать провоспалительные макрофаги в их противовоспалительные фенотипы, снижая тем самым степень системного воспаления. Нормализация взаимодействия между микробиомом, иммунитетом и метаболизмом костной ткани может открыть новые направления для лечения остеопороза в будущем.

1. Younossi Z. M., Golabi P., Paik J. M., Henry A., van Dongen C., Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023; 77 (4): 1335-1347. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000004.

2. Белая Ж. Е., Белова К. Ю., Бирюкова Е. В., Дедов И. И., Дзеранова Л. К., Драпкина О. М., Древаль А. В., Дубовицкая Т. А., Дудинская Е. Н., Ершова О. Б., Загородний Н. В., Илюхина О. Б., Канис Д. А., Крюкова И. В., Лесняк О. М., Мамедова Е. О., Марченкова Л. А., Мельниченко Г. А., Никанкина Л. В., Никитинская О. А., Петряйкин А. В., Пигарова Е. А., Родионова С. С., Рожинская Л. Я., Скрипникова И. А., Тарбаева Н. В., Ткачева О. Н., Торопцова Н. В., Фарба Л. Я., Цориев Т. Т., Чернова Т. О., Юренева С. В., Якушевская О. В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2021; 24 (2): 4-47. https://doi.org/10.14341/osteo12930.

3. Xiao P. L., Cui A. Y., Hsu C. J., Peng R., Jiang N., Xu X. H., et al. Global, regional prevalence, and risk factors of osteoporosis according to the World Health Organization diagnostic criteria: A systematic review and meta-analysis. Osteoporosis Int. 2022; 33 (10): 2137-2153. DOI: 10.1007/s00198-022-06454-3.

4. Compston J. E., McClung M. R., Leslie W. D. Osteoporosis. Lancet. 2019; 393 (10169): 364-376. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32112-3.

5. Hassan A. M., Haridy M. A., Shoaeir M. Z., et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with decreased bone mineral density in upper Egyptian patients. Sci Rep. 2023; 13, 4353. https://doi.org/10.1038/s41598-023-31256-w.

6. Musio Alessandra, Perazza F., Leoni L., Stefanini B., Dajti E., Menozzi R., Petroni M. L., Colecchia A., Ravaioli F. Osteosarcopenia in NAFLD/MAFLD: An Underappreciated Clinical Problem in Chronic Liver Disease, International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24 (8): 7517. DOI:10.3390/ijms24087517.

7. Yang Y. J., Kim D. J. An overview of the molecular mechanisms contributing to musculoskeletal disorders in chronic liver disease: osteoporosis, sarcopenia, and osteoporotic sarcopenia. Int J Mol Sci. 2021; 22 (5): 2604. DOI: 10.3390/ijms22052604.

8. Tang M., Jiang Y., Jia H., Patpur B. K., Yang B., Li J., et al. Osteopontin acts as a negative regulator of autophagy accelerating lipid accumulation during the development of nonalcoholic fatty liver disease. Artif cells nanomedicine Biotechnol. 2020; 48 (1): 159-168. DOI: 10.1080/21691401.2019.1699822.

9. Клаан Н. К., Пронина Т. А., Акиньшина Л. П., Решетникова В. В. Ядерный фактор каппа в (NF-kB) в качестве мишени для действия природных противоопухолевых соединений. Российский биотерапевтический журнал. 2014; 1 (13): 3-8. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/yadernyy-faktor-kappa-v-nf-kb-v-kachestve-misheni-dlya-deystviya-prirodnyh-protivoopuholevyh-soedineniy (дата обращения: 05.09.2024)

10. Ярославцева M. В., Ульянова И. Н., Галстян Г. Р. Система остеопротегерин (OPG)-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) при диабетической нейроостеоартропатии и облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей. Сахарный диабет. 2007; 10 (2): 24-27. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5792.

11. Desentis-Desentis M. F., Rivas-Carrillo J. D., Sánchez-Enríquez S. Protective role of osteocalcin in diabetes pathogenesis. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2020; 6 (38): 765-771.

12. Yang L., Yang C. Q. Liver cirrhosis and secondary osteoporosis. Zhonghua gan zang bing za zhi = Zhonghua ganzangbing zazhi = Chin J Hepatol. 2021; 29 (3): 204-208. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20210208-00078.

13. Behera J., Ison J., Tyagi S. C., Tyagi N. The role of gut microbiota in bone homeostasis. Bone. 2020; 135: 115317. DOI: 10.1016/j.bone.2020.115317.

14. Pandey H., Tang D. W. T., Wong S. H., Lal D. Gut Microbiota in Colorectal Cancer: Biological Role and Therapeutic Opportunities. Cancers (Basel). 2023; 15 (3): 866.

15. Behera J, Ison J, Tyagi SC, Tyagi N. The role of gut microbiota in bone homeostasis. Bone. 2020; 135: 115317. DOI: 10.1016/j.bone.2020.115317.

16. Xu Z., Xie Z., Sun J., Huang S., Chen Y., Li C., Sun X., Xia B., Tian L., Guo C., et al. Gut Microbiome Reveals Specific Dysbiosis in Primary Osteoporosis. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020; 10: 160.

17. Cronin O., Keohane D. M., Cormac E. M., Nugent H., Nugent M., Molloy C., O’Toole P. W., Shanahan F., Molloy M. G., et al. Gut microbiota alterations associated with reduced bone mineral density in older adults. Rheumatology. 2019; 58: 2295-2304.

18. Wei M., Li C., Dai Y., Zhou H., Cui Y., Zeng Y., Huang Q., Wang Q. High-Throughput Absolute Quantification Sequencing Revealed Osteoporosis-Related Gut Microbiota Alterations in Han Chinese Elderly. Front. Cell Infect. Microbiol. 2021; 11: 630372.

19. Meyer C., Brockmueller A., Ruiz de Porras V., Shakibaei M. Microbiota and Resveratrol: How Are They Linked to Osteoporosis? Cells. 2024; 13: 1145. https://DOI.org/10.3390/cells13131145.

20. Wu H. J., et al. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity. 2010; 32: 815-827. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.06.001.

21. Tan T. G., et al. Identifying species of symbiont bacteria from the human gut that, alone, can induce intestinal Th17 cells in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113: E8141-E8150. DOI: 10.1073/pnas.1617460113.

22. Tu Y., Yang R., Xu X., Zhou X. The microbiota-gut-bone axis and bone health. J Leukoc Biol. 2021; 110 (3): 525-537. DOI: 10.1002/JLB.3MR0321-755R.

23. Chelakkot C., Ghim J., Ho Ryu S. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp & Mol Med. 2018; 50.

24. Lucas S., Omata Y., Hofmann J., et al. Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss. Nature Communications. 2018; 9 (1): 55. DOI: 10.1038/s41467-017-02490-4.

25. Hamilton M. K., et al. Changes in intestinal barrier function and gut microbiota in high-fat diet-fed rats are dynamic and region-dependent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. May 15; 308 (10): G840-851. DOI: 10.1152/ajpgi.00029.2015.

26. Hou G. Q., et al. Lipopolysaccharide (LPS) promotes osteoclast differentiation and activation by enhancing the MAPK pathway and COX-2 expression in RAW264. 7 cells. Int J Mol Med. 2013; 32 (2): 503-510. DOI: 10.3892/ijmm.2013.1406.

27. Li L., Rao S., Cheng Y., Zhuo X., Deng C., Xu N., Yang L. Microbial osteoporosis: The interplay between the gut microbiota and bones via host metabolism and immunity. Microbiology Open. 2019; 8 (8). DOI:10.1002/mbo3.810.

28. Chongwatpol P., et al. Implications of compromised zinc status on bone loss associated with chronic inflammation in C57BL/6 mice. J Inflamm Res. 2015; 8: 117-128. DOI: 10.2147/JIR.S82261.

29. Boutagy N. E., McMillan R. P., Frisard M. I., et al. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie. 2016; 124: 11-20. https://DOI.org/10.1016/j.biochi.2015.06.020.

30. Kozarcanin H., Lood C., Munthe-Fog L., et al. The lectin complement pathway serine proteases (MASPs) represent a possible crossroad between the coagulation and complement systems in thromboinflammation. J Thromb Haemost. 2016; 14 (3): 531-545. https://doi.org/10.1111/jth.13208.

31. Lau W. L., Kalantar-Zadeh K., Vaziri N. D. The Gut as a Source of Inflammation in Chronic Kidney Disease. Nephron. 2015; 130 (2): 92-98. https://DOI.org/10.1159/000381990.

32. Li L., Rao S., Cheng Y., Zhuo X., Deng C., Xu N., Yang L. Microbial osteoporosis: The interplay between the gut microbiota and bones via host metabolism and immunity. Microbiology Open. 2019; 8(8). DOI:10.1002/mbo3.810.

33. Abboud M., Papandreou D. Gut Microbiome, Probiotics and Bone: An Updated Mini Review. Open Access Maced J Med Sci. 2019; 7 (3): 478-481. DOI: 10.3889/oamjms.2019.047.

34. Upadhyay J., Farr O. M., Mantzoros C. S. The role of leptin in regulating bone metabolism. Metabolism. 2015; 64 (1): 105-113. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.10.021.

35. Ducy P., Karsenty G. The two faces of serotonin in bone biology. J Cell Biol. 2010; 191 (1): 7-13. DOI: 10.1083/jcb.201006123.

36. Upadhyay J., Farr O. M., Mantzoros C. S. The role of leptin in regulating bone metabolism. Metabolism. 2015; 64 (1): 105-13. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.10.021.

37. Звенигородская Л. А., Шинкин М. В., Мкртумян А. М. и др. Роль печени и микрофлоры желудочно-кишечного тракта в патогенезе сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Эффективная фармакотерапия. 2020; 36 (16): 32-42. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-36-32-42.

38. Tu Y., Yang R., Xu X., Zhou X. The microbiota-gut-bone axis and bone health. J Leukoc Biol. 2021; 110 (3): 525-537. DOI: 10.1002/JLB.3MR0321-755R.

39. Markowiak-Kopeć P., Śliżewska K. The effect of probiotics on the production of short-chain fatty acids by human intestinal microbiome. Nutrients. 2020; 12: 1107.

40. Kondo T., Chiba T., Tousen Yu. Short-chain fatty acids, acetate and propionate, directly upregulate osteoblastic differentiation. Int. J. Food Sci. Nutr. 2022; 73: 800-808. DOI: 10.1080/09637486.2022.2078285.

41. Tyagi A. M., Yu M., Darby T. M., Vaccaro C., Li J. Y., Owens J. A., Hsu E., Adams J., Weitzmann M. N., Jones R. M., et al. The Microbial Metabolite Butyrate Stimulates Bone Formation via T Regulatory Cell-Mediated Regulation of WNT10B Expression. Immunity. 2018; 49: 1116-1131.

42. He Y., Chen Y. The potential mechanism of the microbiota-gut-bone axis in osteoporosis: A review. Osteoporos. Int. 2022; 33: 2495-25063.

43. Wallimann A., Magrath W., Pugliese B., Stocker N., Westermann P., Heider A., Gehweiler D., Zeiter S., Claesson M. J., Richards R. G., Akdis C. A., Hernandez C. J., O'Mahony L., Thompson K., Moriarty T. F. Butyrate Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and Regulates Systemic Inflammation and Bone Healing in a Murine Osteotomy Model Compared to Antibiotic-Treated Mice. Mediators Inflamm. 2021; 2021: 8817421. DOI: 10.1155/2021/8817421.

44. Rosser E. C., Piper C. J. M., Matei D. E., et al. Microbiota-derived metabolites suppress arthritis by amplifying aryl-hydrocarbon receptor activation in regulatory b cells. Cell Metabolism . 2020; 31 (4): 837-851. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.03.003.

45. Sun G., Wang Y., Ti Y., Wang J., Zhao J., Qian H. Regulatory b cell is critical in bone union process through suppressing proinflammatory cytokines and stimulating foxp3 in treg cells. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. 2017; 44 (4): 455-462. DOI: 10.1111/1440-1681.12719.

46. Ono T., Okamoto K., Nakashima T., et al. IL-17-producing γδ T cells enhance bone regeneration. Nature Communications. 2016; 7 (1, article 10928). DOI: 10.1038/ncomms10928.

47. Prystaz K., Kaiser K., Kovtun A., et al. Distinct effects of il-6 classic and transsignaling in bone fracture healing. The American Journal of Pathology. 2018; 188 (2): 474-490. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.10.011.

48. Ervin S. M., Li H., Lim L., Roberts L. R., Liang X., Mani S., Redinbo M. R. Gut microbial β-glucuronidases reactivate estrogens as components of the estrobolome that reactivate estrogens. J. Biol. Chem. 2019; 294: 18586-18599.

49. Li J.-Y., Yu M., Pal S., Tyagi A. M., Dar H., Adams J., Weitzmann M. N., Jones R. M., Pacifici R. Parathyroid hormone–dependent bone formation requires butyrate production by intestinal microbiota. J. Clin. Investig. 2020; 130: 1767-1781.

50. Das M., Cronin O., Keohane D. M., Cormac E. M., Nugent H., Nugent M., Molloy C., O’Toole P. W., Shanahan F., Molloy M. G., et al. Gut microbiota alterations associated with reduced bone mineral density in older adults. Rheumatology. 2019; 58: 2295-2304.

51. Singh P., Rawat A., Alwakeel M., Sharif E., Al Khodor S. The potential role of vitamin D supplementation as a gut microbiota modifier in healthy individuals. Sci. Rep. 2020; 10: 21641.

52. Wei M., Li C., Dai Y., Zhou H., Cui Y., Zeng Y., Huang Q., Wang Q. High-Throughput Absolute Quantification Sequencing Revealed Osteoporosis-Related Gut Microbiota Alterations in Han Chinese Elderly. Front. Cell Infect. Microbiol. 2021; 11: 630372.

53. Tu Y., Yang R., Xu X., Zhou X. The microbiota-gut-bone axis and bone health. J Leukoc Biol. 2021; 110 (3): 525-537. DOI: 10.1002/JLB.3MR0321-755R.

54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7061317/.

55. Loomes K. .M, Spino C., Goodrich N. P., Hangartner T. N., Marker A. E., Heubi J. E., et al. Bone Density in Children With Chronic Liver Disease Correlates With Growth and Cholestasis. Hepatology. 2019; 69 (1): 245-257. DOI: 10.1002/hep.30196.

56. Zhao Y. X., Song Y. W., Zhang L., Zheng F. J., Wang X. M., Zhuang X. H., Wu F., Liu J. Association between bile acid metabolism and bone mineral density in postmenopausal women. Clinics (Sao Paulo). 2020; 75: e1486. DOI: 10.6061/clinics/2020/e1486.

57. Zhao Y. X., Song Y. W., Zhang L., Zheng F. J., Wang X. M., Zhuang X. H., Wu F., Liu J. Association between bile acid metabolism and bone mineral density in postmenopausal women. Clinics (Sao Paulo). 2020; 75: e1486. DOI: 10.6061/clinics/2020/e1486.

58. Schmid A., Neumann H., Karrasch T., Liebisch G., Schäffler A. Bile acid metabolome after an oral lipid tolerance test by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). PLoS One. 2016; 11 (2): e0148869. https://DOI.org/10.1371/journal.pone.0148869.

59. Загоскин П. П., Ерлыкина Е. И. Желчные кислоты – новый тип стероидных гормонов, регулирующих неспецифические энерготраты организма (обзор). Современные технологии в медицине. 2020; 12 (5): 114-128. http://www.stm-journal.ru/ru/numbers/2020/5/1673/html

60. Han C. Y. Update on FXR biology: promising therapeutic target? Int J Mol Sci. 2018; 19 (7): 2069. https://DOI.org/10.3390/ijms19072069.

61. De Magalhaes Filho C. D., Downes M., Evans R. M. Farnesoid X receptor an emerging target to combat obesity. Dig Dis. 2017; 35 (3): 185-190. https://doi.org/10.1159/000450909.

62. Bozadjieva N., Heppner K. M., Seeley R. J. Targeting FXR and FGF19 to Treat Metabolic Diseases-Lessons Learned From Bariatric Surgery. Diabetes. 2018; 67 (9): 1720-1728. DOI: 10.2337/dbi17-0007.

63. Zhao Y. X., Song Y. W., Zhang L., Zheng F. J., Wang X. M., Zhuang X. H., Wu F., Liu J. Association between bile acid metabolism and bone mineral density in postmenopausal women. Clinics (Sao Paulo). 2020; 75: e1486. DOI: 10.6061/clinics/2020/e1486.

64. Cho S. W., An J. H., Park H., Yang J., Choi H. J., Kim S. W., et al. Positive regulation of osteogenesis by bile acid through FXR. J Bone Miner Res. 2013; 28 (10): 2109-2121. DOI: 10.1002/jbmr.1961.

65. Id Boufker H., Lagneaux L., Fayyad-Kazan H., Badran B., Najar M., Wiedig M., et al. Role of farnesoid X receptor (FXR) in the process of differentiation of bone marrow stromal cells into osteoblasts. Bone. 2011; 49 (6): 1219-1231. DOI: 10.1016/j.bone.2011.08.013.

66. Keitel V., Stindt J., Häussinger D. Bile acid-activated receptors: GPBAR1 (TGR5) and other G protein-coupled receptors. Handb Exp Pharmacol 2019; 256: 19-49. https://doi.org/10.1007/164_2019_230.

67. Deutschmann K., Reich M., Klindt C., Dröge C., Spomer L., Häussinger D., Keitel V. Bile acid receptors in the biliary tree: TGR5 in physiology and disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018; 1864 (4 Pt B): 1319-1325. https://DOI.org/10.1016/j.bbadis.2017.08.021.

68. Chen X., Yan L., Guo Z., Chen Y., Li M., Huang C., Chen Z., Meng X. Chenodeoxycholic acid attenuates high-fat diet-induced obesity and hyperglycemia via the G protein-coupled bile acid receptor 1 and proliferator-activated receptor γ pathway. Exp Ther Med. 2017; 14 (6): 5305-5312, https://doi.org/10.3892/etm.2017.5232.

69. Su J., Zhang Q., Qi H., Wu L., Li Y., Yu D., Huang W., Chen W. D., Wang Y. D. The G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 (TGR5) protects against renal inflammation and renal cancer cell proliferation and migration through antagonizing NF-κB and STAT3-signaling pathways. Oncotarget. 2017; 8 (33): 54378-54387, https://doi.org/10.18632/oncotarget.17533.

70. Mackowiak B., Hodge J., Stern S., Wang H. The roles of xenobiotic receptors: beyond chemical disposition. Drug Metab Dispos. 2018; 46 (9): 1361-1371, https://doi.org/10.1124/dmd.118.081042.

71. Lajczak N. K., Saint-Criq V., O’Dwyer A. M., Perino A., Adorini L., Schoonjans K., Keely S. J. Bile acids, deoxycholic acid, and ursodeoxycholic acid differentially regulate human β-defensin-1 and-2 secretion by colonic epithelial cells. FASEB J. 2017; 31 (9): 3848-3857, https://doi.org/10.1096/fj.201601365R.

72. Jiang X., Lian M., Li Y., Zhang W., Wang Q., Wei Y., Zhang J., Chen W., Xiao X., Miao Q., Bian Z., Qiu D., Fang J., Ansari A. A., Leung P. S. C., Coppel R. L., Tang R., Gershwin M. E., Ma X. The immunobiology of mucosal-associated invariant T cell (MAIT) function in primary biliary cholangitis: regulation by cholic acid induced Interleukin-7. J Autoimmun. 2018; 90: 64-75. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2018.01.007.

73. O’Dwyer A. M., Lajczak N. K., Keyes J. A., Ward J. B., Greene C. M., Keely S. J. Ursodeoxycholic acid inhibits TNFα-induced IL-8 release from monocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 311 (2): G334-G341. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00406.2015.

74. Chiang J. Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr Physiol. 2013; 3 (3): 1191-1212. https://doi.org/10.1002/cphy.c120023.

75. Wammers M., Schupp A. K., Bode J. G., Ehlting C., Wolf S., Deenen R., Köhrer K., Häussinger D., Graf D. Reprogramming of pro-inflammatory human macrophages to an anti-inflammatory phenotype by bile acids. Sci Rep. 2018; 8 (1): 255. https://doi.org/10.1038/s41598-017-18305-x.

76. Кучерявый Ю. А., Черемушкин С. В. Оценка терапевтической эффективности референтного препарата урсодезоксихолевой кислоты и его аналогов в растворении билиарного сладжа: метаанализ. Consilium Medicum. 2022; 24 (12): 860-864. DOI: 10.26442/20751753.2022.12.201429.

77. Vachliotis I. D., Anastasilakis A. D., Goulas A., Goulis D. G., Polyzos S. A. Nonalcoholic fatty liver disease and osteoporosis: A potential association with therapeutic implications. Diabetes Obes Metab. 2022; 24 (9): 1702-1720. DOI: 10.1111/dom.14774.

78. https://www.rlsnet.ru/.