Фатальная семейная бессонница, ассоциированная с вариантом нуклеотидной последовательности в гене PRNP (клинический случай)

Введение. Прионные заболевания, или трансмиссивные губкообразные энцефалопатии, – группа нейродегенеративных расстройств, характеризующихся быстро прогрессирующими деменцией и двигательными нарушениями. Прионные заболевания могут быть приобретенными, спорадическими, генетическими (наследоваться) и характеризуются накоплением и агрегацией прионов или аномально свернутых белков. Заболевания имеют длительный инкубационный период (годы), но быстро прогрессируют после манифестации клинических симптомов. Наиболее распространенные прионные заболевания человека носят спорадический характер. К прионным заболеваниям относятся спорадическая болезнь Крейтцфельдта – Якоба, а также редкие проявления спорадической бессонницы со смертельным исходом и вариабельная протеаз-чувствительная прионопатия. Фатальная семейная бессонница (Insomnia fatal familial; OMIM: # 600072) – редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание с высокой пенетрантностью, развивается вследствие миссенс-мутации в кодоне 178 (D178N) гена PRNP, локализованном на хромосоме 20.

Результаты. В статье представлен клинический случай пациента 15 лет с выраженными нарушениями психического развития, двигательным возбуждением, гиперактивностью симпатической нервной системы и бессонницей. При проведении полноэкзомного секвенирования выявлен ранее описанный вариант в гене PRNP (D178N). Проведена валидация мутации у пробанда и сегрегационный анализ: мутация c.532G>A, Asp178Asn в гене PRNP выявлена у пробанда и его 50-летнего отца, у которого на момент исследования не было отмечено признаков прионного заболевания. Дополнительно при проведении секвенирования по Сэнгеру гена PRNP у пробанда и его отца был обнаружен в 358-м положении аденин в гомозиготном состоянии, отвечающий за частый полиморфизм М129М.

Заключение. Представленное авторами описание клинического случая фатальной семейной бессонницы в России наглядно показывает вероятные сложности, с которыми могут столкнуться врачи при обследовании таких пациентов. Своевременная диагностика (клиническая, генетическая с использованием методов массового параллельного секвенирования) остается важной в отношении медико-генетического консультирования и планирования семьи, так как методов патогенетической терапии наследственных прионных заболеваний в настоящее время не разработано.

1. Заваденко Н. Н., Хондкарян Г. Ш., Бембеева Р. Ц., Холин А. А., Саверская Е. Н. Прионные заболевания человека: современные аспекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2018; 118 (6): 88-95. DOI: 10.17116/jnevro20181186188.

2. Baldwin K. J., Correll C. M. Prion Disease. Semin Neurol. 2019; 39 (4): 428-439. DOI: 10.1055/s-0039-1687841.

3. Kim M. O., Takada L. T., Wong K., Forner S. A., Geschwind M. D. Genetic PrP Prion Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10 (5): a033134. DOI: 10.1101/cshperspect.a033134.

4. Llorens F., Zarranz J. J., Fischer A., Zerr I., Ferrer I. Fatal Familial Insomnia: Clinical Aspects and Molecular Alterations. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017; 17 (4): 30. DOI: 10.1007/s11910-017-0743-0.

5. Шпилюкова Ю. А., Селивё рстов Ю. А., Нужный Е. П. Клинический случай фатальной семей ной бессонницы с преходящим положительным ответом на терапию кортикостероидами. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020; 14 (4): 88-95. DOI: 10.25692/ACEN.2020.4.12.

6. Blase J. L., Cracco L., Schonberger L. B., Maddox R. A., Cohen Y., Cali I., Belay E. D. Sporadic Fatal Insomnia in an Adolescent. Pediatrics. 2014; 133 (3): 766-770. doi.org/10.1542/peds.2013-1396.

7. Восканян А. Э., Семенова Н. А., Головтеев А. Л. и др. Наследственные формы прионной болезни в педиатрической практике: обзор литературы и описание собственных клинических наблюдений. Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2023; 6 (102): 27-35. DOI: 10.24110/0031-403X-2023-102-6-27-35.

8. Dameron M. Rapid cognitive and functional decline: Creutzfeldt-Jakob disease. JAAPA. 2013; 26 (9): pii: 0172061020130900000017. doi.org/10.1097/01.JAA.0000433963.28385.db.

9. Krasnianski A., Sanchez Juan P., Ponto C., Bartl M., Heinemann U., Varges D., Schulz-Schaeffer W. J., Kretzschmar H. A., Zerr I. A proposal of new diagnostic pathway for fatal familial insomnia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (6): 654-659. DOI: 10.1136/jnnp-2013-305978.

10. Wu L. Y., Zhan S. Q., Huang Z. Y., Zhang B., Wang T., Liu C. F., Lu H., Dong X. P., Wu Z. Y., Zhang J. W., Zhang J. H., Zhao Z. X., Han F., Huang Y., Lu J., Gauthier S., Jia J. P., Wang Y. P. Expert Consensus on Clinical Diagnostic Criteria for Fatal Familial Insomnia. Chin Med J (Engl). 2018; 131 (13): 1613-1617. DOI: 10.4103/0366-6999.235115.

11. Мутовин Г. Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии. М.: ГЭОТАР-медиа, 2010.

12. Meggendorfer F. Klinische und genealogische Beobachtungen bei einem Fall von spastischer Pseudosklerose Jakobs. Zeitschrift fü r die gesamte Neurologie und Psychiatrie. 1930; 128 (1): 337-341.

13. Alper T., Cramp W. A., Haig D. A., Clarke M. C. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Nature. 1967; 214 (5090): 764-766. doi.org/10.1038/214764a0.

14. Griffith J. S. Self-replication and scrapie. Nature. 1967; 215 (5105): 1043-1044. doi.org/10.1038/2151043a0.

15. Lugaresi E., Medori R., Montagna P., Baruzzi A., Cortelli P., Lugaresi A., Tinuper P., Zucconi M., Gambetti P. Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med. 1986; 315 (16): 997-1003. DOI: 10.1056/NEJM198610163151605.