Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая патология: патогенетические параллели

Введение. Последними исследованиями и руководствами неалкогольная жировая болезнь печени признается междисциплинарной проблемой на стыке гастроэнтерологии, кардиологии и эндокринологии. Возросший в последние годы интерес к неалкогольной жировой болезни печени как самому распространенному хроническому заболеванию определяет эту патологию как вносящую вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Проведенные исследования последовательно раскрывают сложные механизмы взаимовлияния сосудистой патологии и неалкогольной жировой болезни печени, а также нарушений обмена углеводного и жирового обмена.
Цель работы. Обзорная статья рассматривает патогенетические пути влияния неалкогольной жировой болезни печени на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от факторов риска и коморбидности. Показана четкая ассоциация неалкогольной жировой болезни печени с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что подчеркивает взаимозависимость этих коморбидных состояний.
Результаты. В течении неалкогольной жировой болезни печени можно выделить несколько патогенетических механизмов – ударов (толчков), тесно сопряженных с метаболическими нарушениями, влияющими на развитие широкого круга сердечно-сосудистой и эндокринной патологии. Также показано отрицательное влияние неалкогольной жировой болезни печени на развитие, течение и прогноз хронической болезни почек, злокачественных новообразований ряда локализаций, цирроза и рака печени. Однако существуют доказательства того, что контроль и патогенетически обоснованная терапия неалкогольной жировой болезни печени с коррекцией метаболических и сопутствующих сосудистых нарушений способны положительно повлиять на течение как самого заболевания, так и коморбидных состояний. Обсуждаются роль препаратов урсодезоксихолевой кислоты в лечении неалкогольной жировой болезни печени и влияние этой терапии на течение ассоциированных заболеваний и состояний. Отмечено наличие плейотропных эффектов урсодезоксихолевой кислоты в первую очередь на гепатоциты с реализацией антиоксидантного, цитопротективного и антифибротического действия, а также метаболическое действие – гиполипидемический эффект, снижение уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, положительное влияние на параметры гликемии.
Заключение. Сложные взаимозависимые механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени, сосудистой и эндокринной патологии требуют дальнейшего изучения и уточнения, в том числе для разработки новых и оценки имеющихся подходов к ведению пациентов с подобными состояниями и заболеваниями, к числу которых относится и применение урсодезоксихолевой кислоты.

1. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз, 1950.

2. Reaven G. M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37 (12): 1595-1607. https://doi.org/10.2337/diab.37.12.1595.

3. Bloomgarden Z. T. Symposium: Debating the Metabolic Syndrome. Medscape Conference Coverage, based on selected sessions. American Diabetes Association 66th Scientific Sessions; June 9-13, 2006, Washington, DC.

4. Byrne C. D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J. Hepatol. 2015; 1 (62): 47-64.

5. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Под ред. акад. РАН, проф. В. Т. Ивашкина. Российское общество по изучению печени. М., 2015. 29 с.

6. Sayiner M., Koenig A., Henry L., Younossi Z. M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis. 2016; (20): 205-214.

7. Koenig A. B., Younossi Z. M., Koenig A. B., et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepathology. 2016; 64 (1): 73-84. https://doi.org/10.1002/hep.28431.

8. Драпкина О. М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. Русский медицинский журнал. 2011; 28: 1-4.

9. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. РЖГГК. 2015; 6: 31-41.

10. Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клин. персп. гастроэнтерогепатол. 2005; 4: 21-24.

11. Маевская М. В., Котовская Ю. В., Ивашкин В. Т., Ткачева О. Н., Трошина Е. А., Шестакова М. В., Бредер В. В., Гейвандова Н. И., Дощицин В. Л., Дудинская Е. Н., Ершова Е. В., Кодзоева Х. Б., Комшилова К. А., Корочанская Н. В., Майоров А. Ю., Мишина Е. Е., Надинская М. Ю., Никитин И. Г., Погосова Н. В., Тарзиманова А. И., Шамхалова М. Ш. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022; 94 (2): 216-253.

12. Eslam M., Newsome P. N., Sarin S. K., Anstee Q. M., Targher G., Romero-Gomez M., et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J. Hepatol. 2020; 73 (1): 202-209. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039.

13. Caligiuri A., Gentilini A., Marra F. Molecular Pathogenesis of NASH. International Journal of Molecular Sciences. 2016; 17 (9): 1575. https://doi.org/10.3390/ijms17091575.

14. Green C. J., Hodson L. The Influence of Dietary Fat on Liver Fat Accumulation. Nutrients. 2014; 6 (11): 5018-5033. DOI: 10.3390/nu6115018.

15. Ferramosca A., Zara V. Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20 (7): 1746-1755. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1746.

16. Wang W. et al. -3 polyunsaturated fatty acids-derived lipid metabolites on angiogenesis, inflammation and cancer. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2014; 1: 13-20. https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2014.07.002.

17. Byrne C. D. Ectopic fat, insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Proc Nutr Soc. 2013; 72 (4): 412-419. https://doi.org/10.1017/S0029665113001249.

18. Byrne C. D. Dorothy Hodgkin Lecture 2012: non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance and ectopic fat: a new problem in diabetes management. Diabet Med. 2012; 29 (9): 1098-1107. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03732.x.

19. Schaffer J. E. Lipotoxicity: Many Roads to Cell Dysfunction and Cell Death: Introduction to a Thematic Review Series. Journal of Lipid Research. 2016; 57 (8): 1327-1328. https://doi.org/10.1194/jlr.E069880.

20. Rutkowski J. M., Stern J. H., Scherer P. E. The cell biology of fat expansion. J Cell Biol. 2015; 208 (5): 501-512. https://doi.org/10.1083/jcb.201409063.

21. Tsochatzis E. A. Adipokines in Nonalcoholic Steatohepatitis: From Pathogenesis to Implications in Diagnosis and Therapy. Mediators Inflamm. 2009; 2009: 831670. https://doi.org/10.1155/2009/831670.

22. Lonardo A., Sookoian S., Chonchol M., et al. Cardiovascular and systemic risk in nonalcoholic fatty liver disease – atherosclerosis as a major player in the natural course of NAFLD. Curr Pharm Des. 2013; 19 (29): 5177-5192.

23. Wende A. R., Symons J. D., Abel E. D. Mechanisms of Lipotoxicity in the Cardiovascular System. Current hypertension reports. 2012; 14 (6): 517-531. https://doi.org/10.1007/s11906-012-0307.30.

24. Bhatia L. S. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? European Heart Journal. 2012; 33: 1190-1200. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr453.

25. Musso G., Gambino R., Cassader M. Cholesterol metabolism and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Prog Lipid Res. 2013; 52 (1): 175-191. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2012.11.002.

26. Oni E. T., et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis. 2013; 230: 258-267.

27. Targher G., Day C. P., Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1341-1350. https://doi.org/10.1056/NEJMra0912063.

28. Драпкина О. М., Чапаркина С. О. Взаимосвязь метаболического синдрома, асептического воспаления и дисфункции эндотелия. Российские медицинские вести. 2007; 3 (12): 67-75.

29. Fracanzani A. L., Pisano G., Consonni D., et al. Epicardial Adipose Tissue (EAT) Thickness Is Associated with Cardiovascular and Liver Damage in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. PLoS ONE. 2016; 11 (9): e0162473. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162473.

30. Nandini M., Meyersohn Th., Mayrhofer K. E., Corey P. S., Douglas U. H., Maros F. S., еt al. Association of Hepatic Steatosis With Major Adverse Cardiovascular Events, Independent of Coronary Artery Disease. 2021; 19 (7): 1480-1488.e14. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.07.030.

31. Twisk J., Hoekman M. F., Mager W. H., et al. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase genes in the rat liver lobulus. J Clin Invest. 1995; 95: 1235-1243.

32. Chiang J. Y., Kimmel R., Stroup D. Gene. Regulation of cholesterol 7alphahydroxylase gene (CYP7A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). 2001; 10; 262 (1-2): 257-265.

33. Russell D. W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis. Annu Rev Biochem. 2003; 72: 137-174.

34. Chiang J. Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms. J Hepatol. 2004; 40: 539-551.

35. Parks D. J., Blanchard S. G., Bledsoe R. K., et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor. Science. 284: 1365-1368.

36. Makishima M., Okamoto A. Y., Repa J. J., et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 284: 1362-1365.

37. Wang H., Chen J., Hollister K., et al. Endogenous receptor FXR/BAR. Mol Cell. 3: 543-553.

38. Alrefai W. A., Gill R. K. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications. Pharm Res. 2007; 24 (10): 1803-1823.

39. Lefebvre P., Cariou B., Lien F., et al. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation. Physiol Rev. 2009; 89: 147-191.

40. Trauner M., Claudel T., Fickert P., et al. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism. Dig Dis. 2010; 28 (1): 220-224.

41. Watanabe M., Houten S. M., Mataki C., et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 2006; 439: 484-489.

42. Ke Ma, Pradip K. Saha, et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1102-1109.

43. Fiorucci S., Mencarelli A., Palladino G., Cipriani S. Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders. Trends Pharmacol Sci. 2009; 30 (11): 570-580.

44. Пахомова И. Г., Кнорринг Г. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистая патология: особенности ведения пациента на клиническом примере. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022; 205 (9): 290-297.

45. Cheng S., Ge J., Zhao C., et al. Effect of aerobic exercise and diet on liver fat in prediabetic patients with non-alcoholic-fatty-liverdisease: A randomized controlled trial. Sci Rep. 2017; 7 (1): 15952. https://doi.org/10.1038/s41598-017-16159-x.

46. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., et al. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 367-378. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.005.

47. Wu P., Zhao J., Guo Y., et al. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 27; 529 (3): 834-838.

48. Dufour J. F., Oneta C. M., Gonvers J. J., et al. Swiss Association for the Study of the Liver. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (12): 1537-15ё43. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.09.025.

49. Simental-Mendía L. E., Simental-Mendía M., Sánchez-García A., et al. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis. 2019; 18 (1): 88. https://doi.org/10.1186/s12944-019-1041-4.

50. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018; 135: 144-149. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.08.008.

51. Higinio Mappala et al. The efficacy of ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A 15-year systematic review. Gut. 2019; 68 (Suppl 1): A1-A166.

52. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Туркина С. В., и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 185 (1): 4-52.

53. Ахмедов В. А. Метаболические эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Лечащий Врач. 2024; 4 (27): 71-76. https://doi.org/10.51793/OS.2024.27.4.010.

54. Setchell K. D., Galzigna L., O'Connell N., et al. Bioequivalence of a new liquid formulation of ursodeoxycholic acid (Ursofalk suspension) and Ursofalk capsules measured by plasma pharmacokinetics and biliary enrichment. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21 (6): 709-721. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2005.02385.x.

55. Хлынов И. Б., Акименко Р. И., Гурикова И. А. и др. Билиарный сладж: опыт терапии в реальной клинической практике. Лечащий Врач. 2019; 4: 80-83.