Рецидивирование цервикального предрака после эксцизионного лечения: риски и профилактика

Введение. Генитальная папилломавирусная инфекция имеет широкое распространение в популяции, инициируя развитие предрака и рака гениталий. Подавляющее большинство (83,0%) случаев рака в мире, связанных с вирусом папилломы человека, приходится на рак шейки матки. В обзорной статье представлен современный подход к ведению пациенток после эксцизионного лечения по поводу цервикального предрака. Рецидивирование цервикального предрака после хирургического лечения встречается в 8,1-14,4% случаев, что повышает риск развития рака шейки матки. Несмотря на высокую эффективность локального хирургического лечения пациенток с цервикальным предраком доказан повышенный риск поздней диагностики рака шейки матки в сравнении с риском в общей популяции. Представлены данные о факторах, повышающих потенциальный риск рецидивирования предрака шейки матки: возраст женщин старше 50 лет; результаты динамического наблюдения, подтверждающие наличие вируса папилломы человека высокого риска и высокой вирусной нагрузки, а также коинфекции вируса папилломы человека и аномальной цитологии; положительный край резекции в результате эксцизионного лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Персистенция вируса папилломы человека рассматривается как один из ведущих предикторов рецидива CIN2+, независимо от вида эксцизионного лечения. Сочетание персистенции вируса папилломы человека высокого риска и положительного секционного края значительно повышает риск персистенции/рецидива CIN2+. Подчеркивается значимость положительного эндоцервикального края как предиктора рецидива. Негативный ко-тест (цитологическое исследование в сочетании с тестом на вирус папилломы человека) после конизации в динамике наблюдения способствует благоприятному прогнозу. Установлено, что у пациенток с негативным тестом на вирус папилломы человека и негативным результатом цитологического исследования развитие цервикального предрака наблюдалось лишь в 0,2% случаев в течение последующих 42 месяцев после конизации, что было ниже, чем частота цервикального предрака среди пациенток, участвующих в популяционном цервикальном скрининге. К противорецидивным мерам зарубежные авторы относят профилактическую вакцинацию против вируса папилломы человека бивалентной вакциной (против 16-го
и 18-го типов) или квадривалентной вакциной (против 6-го, 11-го, 16-го и 18-го типов), снижающую риск рецидива CIN2+, ассоциированной с вирусом папилломы человека 16-го и 18-го типов, в сравнении с невакцинированными. Обсуждаются вопросы постэксцизионной вакцинации по результатам ряда метаанализов. Несмотря на позитивный эффект вакцинации против вируса папилломы человека, не определено, следует ли рекомендовать вакцинацию против вируса папилломы человека после лечения всем женщинам, проходящим эксцизионное лечение по поводу интраэпителиальной неоплазии. Требует уточнения оценка эффективности профилактической вакцины для пациенток, имеющих исходно положительный тест на вирус папилломы человека 16-го и 18-го типов. Признается, что развитие данного перспективного направления нуждается в продолжении исследований для уточнения времени введения вакцинной дозы относительно эксцизии.
Заключение. Комплексный подход, включающий выявление цервикальной инфекции вируса папилломы человека после эксцизионного лечения интраэпителиальной неоплазии и последующее активное наблюдение, позволяет избежать возникновения рецидивов и прогрессирования предрака шейки матки. Постэксцизионная вакцинация против вируса папилломы человека признается перспективным подходом к вторичной профилактике цервикального предрака.

1. Serrano B., Brotons M., Bosch F. X., Bruni L. Epidemiology and burden of HPV-related disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018; 47: 14-26. http://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.08.006.

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R. L., Laversanne M., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209-249. http://doi.org/10.3322/caac.21660.

3. Bruni L., Albero G., Rowley J., et al. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2023; 11 (9): e1345-e1362. http://doi.org/10.1016/S2214-109X(23)00305-4.

4. Pisani T., Cenci M. Prevalence of Multiple High Risk Human Papilloma Virus (HR-HPV) Infections in Cervical Cancer Screening in Lazio Region, Italy. Cancer Diagn Progn. 2024; 4 (1): 42-45. http://doi.org/10.21873/cdp.10283. eCollection 2024 Jan-Feb.

5. Singh D., Vignat J., Lorenzoni V., et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023; 11 (2): e197-e206. http://doi.org/10.1016/S2214-109X(22)00501-0.

6. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 с.

7. Gilham C., Sargent A., Kitchener H. C., Peto J. HPV testing compared with routine cytology in cervical screening: long-term follow-up of ARTISTIC RCT. Health Technol Assess. 2019; 23 (28): 1-44. http://doi.org/10.3310/hta23280.

8. Loopik D. L., Bentley H. A., Eijgenraam M. N., et al. The Natural History of Cervical Intraepithelial Neoplasia Grades 1, 2, and 3: A Systematic Review and Meta-analysis. J Low Genit Tract Dis. 2021; 25: 221-31. https://dx.doi.org/10.1097/LGT.0000000000000604.

9. Tainio K., Athanasiou A., Tikkinen K. A. O., et al. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018; 360: k499. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.k499.

10. Liang L. A., Einzmann T., Franzen A., et al. Cervical Cancer Screening: Comparison of Conventional Pap Smear Test, Liquid-Based Cytology, and Human Papillomavirus Testing as Stand-alone or Cotesting Strategies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021; 30 (3): 474-484. http://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-20-1003.

11. Cuschieri K., Ronco G., Lorincz A., et al. Eurogin 2017 Roadmap: Triage strategies for the management of HPV-positive women in cervical screening programs. Int J Cancer. 2018; 143 (4): 735-745. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31261.

12. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки». 2020.

13. Клинышкова Т. В. Стратегии цервикального скрининга: современный взгляд. Росс вестник акушера-гинеколога. 2023; 23 (4): 20-26. https://dx.doi.org/10.17116/rosakush20232304120.

14. Simms K. T., Keane A., Nguyen D. T. N., et al. Benefits, harms and cost-effectiveness of cervical screening, triage and treatment strategies for women in the general population. Nat Med. 2023; 29 (12): 3050-3058. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02600-4.

15. Bittencourt D. D., Zanine R. M., Sebastião A. P. M., Ribas C. M. Risk Factors for Persistence or Recurrence of High-Grade Cervical Squamous Intraepithelial Lesions. Rev Col Bras Cir. 2023; 50: e20233537. https://dx.doi.org/10.1590/0100-6991e-20233537-en.

16. Garutti P., Borghi C., Bedoni C., et al. HPV-based strategy in follow-up of patients treated for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia: 5-year results in a public health surveillance setting. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017; 210: 236–241. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.12.018.

17. Ikeda M., Mikami M., Yasaka M., et al. Association of menopause, aging and treatment procedures with positive margins after therapeutic cervical conization for CIN 3: a retrospective study of 8,856 patients by the Japan Society of Obstetrics and Gynecology. J Gynecol Oncol. 2021; 32 (5): e68. https://dx.doi.org/10.3802/jgo.2021.32.e68.

18. Fan A., Wang C., Han C., Wang Y., et al. Factors affecting residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after cervical conization with negative margins. J Med Virol. 2018; 90 (9): 1541-1548. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.25208.

19. Kalliala I., Athanasiou A., Veroniki A. A., et al. Incidence and mortality from cervical cancer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis of the literature. Ann Oncol. 2020; 31 (2): 213-227. https://dx.doi.org/10.1016/j.annonc.2019.11.004.

20. Zang L., Hu Y. Risk factors associated with HPV persistence after conization in high-grade squamous intraepithelial lesion. Arch Gynecol Obstet. 2021; 304 (6): 1409-1416. http://doi.org/10.1007/s00404-021-06217-1.

21. Andersson S., Megyessi D., Belkić K., et al. Age, margin status, high-risk human papillomavirus and cytology independently predict recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia up to 6 years after treatment. Oncol Lett. 2021; 22 (3): 684. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2021.12945.

22. Lu J., Han S., Li Y., et al. A study on the correlation between the prognosis of HPV infection and lesion recurrence after cervical conization. Front Microbiol. 2023; 14: 1266254. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1266254.

23. Bogani G., DI Donato V., Sopracordevole F., et al. Recurrence rate after loop electrosurgical excision procedure (LEEP) and laser Conization: A 5-year follow-up study Gynecol Oncol. 2020; 159 (3): 636-641. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2020.08.025.

24. Zhang Y., Ni Z., Wei T., Liu Q. Persistent HPV infection after conization of cervical intraepithelial neoplasia– a systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health. 2023; 23 (1): 216. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-023-02360-w.

25. Byun J. M., Jeong D. H., Kim Y., et al. N Persistent HPV-16 infection leads to recurrence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (51): e13606. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013606.

26. Arbyn M., Redman C. W. E., Verdoodt F., et al. Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and metaanalysis. Lancet Oncol. 2017; 18 (12): 1665-1679. https://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30700-3.

27. Sundqvist A., Nicklasson J., Olausson P., Borgfeldt C. Post-conization surveillance in an organized cervical screening program with more than 23,000 years of follow-up. Infect Agent Cancer. 2023; 18 (1): 81. https://dx.doi.org/10.1186/s13027-023-00545-4.

28. Giannini A., Di Donato V., Sopracordevole F., et al. Outcomes of high-grade cervical dysplasia with positive margins and HPV persistence after cervical conization. Vaccines (Basel). 2023; 11 (3): 698. https://dx.doi.org/10.3390/vaccines11030698.

29. Прилепская В. Н., Юрова М. В. Современные направления в диагностике, лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (в помощь клиницисту). Гинекология. 2023; 25 (2): 245-250. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2023.2.202193.

30. Chen M., Li C., Cui Q., et al. The efficacy of human papillomavirus prophylactic vaccination after conization in preventing cervical intraepithelial neoplasia recurrence: A prospective observational study in China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023; 286: 10-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.04.014.

31. Kechagias K. S., Kalliala I., Bowden S. J., et al. Role of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV infection and recurrence of HPV related disease after local surgical treatment: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 378: e070135. https://dx.doi.org/10.1136/bmj-2022-070135.

32. Eriksen D. O., Jensen P. T., Schroll J. B., Hammer A. Human papillomavirus vaccination in women undergoing excisional treatment for cervical intraepithelial neoplasia and subsequent risk of recurrence: A systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022; 101 (6): 597-607. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.14359.

33. Petráš M., Dvořák V., Lomozová D., et al. Timing of HPV vaccination as adjuvant treatment of CIN2+ recurrence in women undergoing surgical excision: a meta-analysis and meta-regression. Sex Transm Infect. 2023; 99 (8): 561-570. https://dx.doi.org/10.1136/sextrans-2023-055793.

34. Jentschke M., Kampers J., Becker J., et al. Prophylactic HPV vaccination after conization: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2020; 38 (41): 6402-6409. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.07.055.

35. Casajuana-Pérez A., Ramírez-Mena M., Ruipérez-Pacheco E., et al. Effectiveness of Prophylactic Human Papillomavirus Vaccine in the Prevention of Recurrence in Women Conized for HSIL/CIN 2-3: The VENUS Study. Vaccines (Basel). 2022; 10 (2): 288. https://doi.org/10.3390/vaccines10020288.

36. Di Donato V., Caruso G., Petrillo M., et al. Adjuvant HPV Vaccination to Prevent Recurrent Cervical Dysplasia after Surgical Treatment: A Meta-Analysis. Vaccines (Basel). 2021; 9 (5): 410. https://doi.org/10.3390/vaccines9050410.

37. Lichter K., Krause D., Xu J., et al. Adjuvant Human Papillomavirus Vaccine to Reduce Recurrent Cervical Dysplasia in Unvaccinated Women: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2020 May; 135 (5): 1070-1083. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003833.

38. Chaiken S. R., Bruegl A. S., Caughey A. B., et al. Adjuvant Human Papillomavirus Vaccination After Excisional Procedure for Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Cost-Effectiveness Analysis. Obstet Gynecol. 2023; 141 (4): 756-763. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005106.