Роль неантибактериальных средств в профилактике рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей

Введение. Инфекции мочевыводящих путей являются актуальной проблемой современной медицины в связи со своей широкой распространенностью и социально-экономической значимостью. Каждый год рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей регистрируются более чем у 150 млн человек во всем мире, что по частоте встречаемости уступает только острым респираторным инфекциям. Кроме того, проблема носит не только медицинский, но и социально-экономический характер, поскольку в большинстве случаев рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей встречаются среди работоспособного населения. Это может приводить к временной утрате трудоспособности, большому количеству амбулаторных консультаций. Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей являются одной из главных причин внутрибольничных инфекций, что приводит к серьезным финансовым затратам. Кроме того, значительно нарушается качество жизни таких пациентов: частые рецидивы приводят к нарушению психоэмоционального состояния, развитию неврозов и психосоматической патологии.

Результаты. В настоящее время лидирующую позицию в терапии рецидивов инфекции мочевыводящих путей занимает антибиотикотерапия, на что четко указывают как национальные, так и европейские клинические рекомендации. В то же время следует отметить, что тактика профилактических мер остается не до конца отработанной и требует дальнейшего изучения и формирования доказательной базы. В связи с развитием антибиотикорезистентности (в том числе из-за нерационального приема антибактериальных препаратов и частых нежелательных реакций) в литературе все больше обсуждается роль неантибактериальных препаратов в сохранении здоровья мочевых путей. По данным клинических рекомендаций, разработанных Европейской ассоциацией урологов, к антимикробным лекарственным средствам для профилактики рецидивов обращаются только в случае, когда применение неантибактериальных средств оказалась неэффективным. В настоящее время в европейские рекомендации по профилактике рецидивов инфекции мочевыводящих путей включены такие неантибактериальные средства, как D-манноза и препараты, содержащие клюкву и/или продукты ее переработки. Российские рекомендации указывают на значимую роль фитотерапии в профилактике рецидивов цистита у женщин. Несмотря на то, что многие неантибактериальные средства уже включены в рекомендации по профилактике рецидивов инфекции мочевыводящих путей, как европейские, так и национальные, их механизм действия, режим дозирования, длительность приема продолжают активно изучаться.

Заключение. Накопленный в настоящее время клинический опыт применения и данные исследований говорят о большом потенциале таких неантибактериальных средств, как D-манноза, клюква, витамин D, экстракт листьев березы, которые входят в состав биологически активной добавки и могут применяться для сохранения здоровья мочевых путей.

1. Scribano D., Sarshar M., Prezioso C., et al. d-Mannose treatment neither affects uropathogenic Escherichia coli properties nor induces stable FimH modifications. Molecules. 2020; 25 (2): 316. https://doi.org/10.3390/molecules25020316.

2. Terlizzi M. E., Gribaudo G., Maffei M. E. UroPathogenic Escherichia coli (UPEC) infections: virulence factors, bladder responses, antibiotic, and non-antibiotic antimicrobial strategies. Front. Microbiol. 2017; 8: 1566. http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2017.01566.

3. Kalas V., Hibbing M. E., Maddirala A. R., et al. Structure-based discovery of glycomimetic FmlH ligands as inhibitors of bacrerial adhesion during urinary tract infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115: E2819-E2828. https://doi.org/10.1073/pnas.1720140115.

4. Карпов Е. И. Инфекции мочевых путей в амбулаторной практике. Терапия. 2017; 3 (13): 89-95.

5. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan, Italy 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.

6. Palleschi G., Carbone A., Zanello P. P., et al. Prospective study to compare antibiotic versus the associationofN-acetylcysteine, D-mannoseand Morindacitrifoliafruit extract in preventing urinary tract infections in patients submitted to urodynamic investigation. Arch. Ital. Urol. Androl. 2017; 89 (1): 45-50. https://doi.org/10.4081/aiua.2017.1.45.

7. Kyriakides R., Jones P., Somani B. K. Role of D-mannose in the prevention of recurrent urinary tract infections: evidence from a systemic review of the literature. Eur. Urol. Focus. 2021; 7 (5): 1166-1169. https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.09.004.

8. Гаджиева З. К., Казилов Ю. Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2016; 3 (Приложение 3): 65-76.

9. Маковецкая Г. А., Мазур Л. И., Балашова Е. А., Базранова Ю. Ю. Инфекция нижних отделов мочевыводящих путей у детей: клиническая практика. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (6): 99-103.

10. Клинические рекомендации – Инфекция мочевыводящих путей у детей – 2021-2022-2023 (10.11.2021).

11. Ниткин Д. М. Профилактика рецидивирующей инфекции мочевых путей у женщин. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2021; 11 (2): 237-244.

12. Sihra N., Goodman A., Zakri R., et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat. Rev. Urol. 2018; 15 (12): 750-776. https://doi.org/10.1038/s41585-018-0106-x.

13. Hooton T. M. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents. 2001; 17 (4): 259-68. https://doi.org/10.1016/s0924-8579(00)00350-2.

14. McLellan L. K., Hunstad D. A. Urinary tract infection: pathogenesis and outlook. Trends Mol. Med. 2016; 22: 946-957. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2016.09.003.

15. Anger J., Lee U., Ackerman A. L., et al. Recurrent uncomplicated urinary tract infections in women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J. Urol. 2019; 202 (2): 282-289. https://doi.org/10.1097/ju.0000000000000296.

16. Naber K. G., Алиджанов Ж. Ф. Существуют ли альтернативные методы антибактериальной терапии и профилактики неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Урология. 2014; 6: 5-13.

17. Köves B., Cai T., Veeratterapillay R., Pickard R., et al. Benefits and Harms of Treatmentof Asymptomatic Bacteriuria: A Systematic Review and Meta-analysis bythe European Association of Urology Urological Infection Guidelines Panel. Eur. Urol. 2017 Jul 25. pii: S0302-2838(17)30602-4. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.07.014.

18. Hu X., Shi Y. N., Zhang P., et al. D-Mannose: properties, production, and applications: an overview. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2016; 15 (4): 773-785. https://doi.org/10.1111/1541-4337.12211.

19. Sauer M. M., Jakob R. P., Eras J., et al. Catch-bond mechanism of the bacterial adhesin Fim. H. Nat. Commun. 2016; 7: 10738. https://doi.org/10.1038/ncomms10738.

20. Lenger S. M., Bradley M. S., Thomas D. A., Bertolet M. H., Lowder J. L., Sutcliffe S. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Jun 1]. Am J Obstet Gynecol. 2020; S0002-9378(20)30604-9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048.

21. Porru D., Parmigiani A., Tinelli C., et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: a pilot study. J. Clin. Urol. 2014: 7 (3): 208-213. http://dx.doi.org/10.1016/S1569-9056(13)61373-1.

22. Del Popolo G., Nelli F. Recurrent bacterial symptomatic cystitis: a pilot study on a new natural option for treatment. Arch. Ital. Urol. Androl. 2018; 90 (2):101. https://doi.org/10.4081/aiua.2018.2.101.

23. Domenici L., Monti M., Bracchi C., et al. D-mannose: a promising support for acute urinsry tract infections in women. A pilot study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016; 20 (13): 2920-2925. PMID: 27424995.

24. Kranjčec B., Papeš D., Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: A randomized clinical trial. World J Urol. 2014; 32 (1): 79-84. DOI: 10.1007/s00345-013-1091-6. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6.

25. Salinas-Casado J., Mendez-Rubio S., Esteban-Fuertes M., Gomez-Rodriguez A., Virseda-Chamorro M., Lujan-Galan M., et al. Efficacy and safety of D-mannose (2 g), 24h prolonged release, associated with Proanthocyanidin (PAC), versus isolate PAC, in the management of a series of women with recurrent urinary infections. Arch Esp Urol. 2018; 71 (2): 169-177. PMID: 29521263.

26. Клинические рекомендации Минздрава РФ «Цистит у женщин», 2021 г.

27. Valentova K., Stejskal D., Bednar P., Vostalova J., Cíhalík C., Vecerova R., Koukalova D., Kolar M., Reichenbach R., Sknouril L., Ulrichova J., Simanek V. Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial. J Agric Food Chem. 2007; 55 (8): 3217-3224. https://doi.org/10.1021/jf0636014.

28. Jass J., Reid G. Effect of cranberry drink on bacterial adhesion in vitro and vaginal microbiota in healthy females. Can J Urol. 2009; 16 (6): 4901-4907. PMID: 20003665.

29. Tempera G., Corsello S., Genovese C., Caruso F. E., Nicolosi D. Inhibitory activity of cranberry extract on the bacterial adhesiveness in the urine of women: an ex-vivo study. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010; 23 (2): 611-618. https://doi.org/10.1177/039463201002300223.

30. Perez-Lopez F. R., Haya J., Chedraui P. Vaccinium macrocarpon: an interesting option for women with recurrent urinary tract infections and other health benefits. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35 (4): 630-639. https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2009.01026.x.

31. Excel G., Georgeault S., Inisan C., Bernard M. Inhibition of adhesion of uropathogenic Escherichia coli bacteria to uroepithelial cells by extracts from cranberry. J Med Food. 2012; 15 (2): 126-134. https://doi.org/10.1089/jmf.2010.0312.

32. Liu Y., Gallardo-Moreno A. M., Pinzon-Arango P. A., Reynolds Y., Rodriguez G., Camesano T. A. Cranberry changes the physicochemical surface properties of E. coli and adhesion with uroepithelial cells. Colloids Surf B Biointerfaces. 2008; 65 (1): 35-42. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2008.02.012.

33. Guay D. R. Cranberry and urinary tract infections. Drugs. 2009; 69 (7): 775-807. https://doi.org/10.2165/00003495-200969070-00002.

34. Howell A. B., Reed J. D., Krueger C. G., Winterbottom R., Cunningham D.G., Leahy M. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry. 2005; 66 (18): 2281-2291. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2005.05.022.

35. Foo L. Y., Lu Y., Howell A. B., Vorsa N. The structure of cranberry proanthocyanidins which inhibit adherence of uropathogenic P-fimbriated Escherichia coli in vitro. Phytochemistry. 2000; 54: 173-181. https://doi.org/10.1016/s0031-9422(99)00573-7.

36. Howell A. B., Reed J. D., Krueger C. G., et al. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity. Phytochemistry. 2005; 66: 2281-2291. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2005.05.022.

37. Gilbart James. European Urological Review. 2011; 6 (2): 114-119.

38. Williams G., Hahn D., Stephens J. H., Craig J. C., Hodson E. M. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 4. Art. No.: CD001321. https://doi.org/10.1002/14651858.cd001321.pub6.

39. Szymczak-Pajor I., Śliwińska A. Analysis of association between vitamin D deficiency and insulin resistance. Nutrients. 2019. Vol. 11. № 4. Р. 794. https://doi.org/10.3390/nu11040794.

40. Marino R., Micra M. Extra-skeletal effects of vitamin D. Nutrients. 2019. Vol. 11. № 7. Р. 1460. https://doi.org/10.3390/nu11071460.

41. Aydogmus H., Demirdal U. S. Vitamin D deficiency and lower urinary tract symptoms in women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 228. Р. 48-52. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.06.009.

42. Serin S. O., Pehlivan O., Isiklar A., et al. The relationship between vitamin D level and lower urinary tract symptoms in women. SisliEtfalHastan. Tip Bul. 2020. Vol. 54. № 4. Р. 405-410. https://doi.org/10.14744/semb.2020.01709.

43. Ide H., Miyamoto H. The role of steroid hormone receptors in urothelial tumorigenesis . Cancers (Basel). 2020. Vol. 12. № 8. Р. 2155. DOI: 10.3390/cancers12082155.

44. Bishop B. L., Duncan M. J., Song J., et al. Cyclic AMP-regulated exocytosis of Escherichia coli from infected bladder epithelial cells. Nat. Med. 2007. Vol. 13. № 5. P. 625-630. https://doi.org/10.1038/nm1572.

45. Lipovac M., Kurz C., Reithmayr F., et al. Prevention of recurrent bacterial urinary tract infections by intravesical instillation of hyalurinic acid. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. Vol. 96. № 3. P. 192-195. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2006.11.025.

46. Constantinides C., Manousakas T., Nikoiopoulos P., et al. Prevention of recurrent bacterial cystitis by intravesical administration of hyalurinic acid. BJU Int. 2004. Vol. 93. № 9. P. 1262-1266. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.2004.04850.x.

47. Mohanty S., Kamolvit W., Hertting O., Brauner A. Vitamin D strengthens the bladder epithelial barrier by inducing tight junction proteins during E. coli urinary tract infection. Cell Tissue Res. 2020. Vol. 380. № 3. Р. 669-673. https://doi.org/10.1007/s00441-019-03162-z.

48. Hertting O., Hold Å., Lüthje P., et al. Vitamin D induction of the human antimicrobial peptide cathelicidin in the urinary bladder. PLoS One. 2010. Vol. 5. № 12. Р. 15580. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015580.

49. Wang T. T., Nestel F. P., Bourdeau V., et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol. 2004. Vol. 173. № 5. Р. 2909-2912. https://doi.org/10.4049/jimmu-nol.173.5.2909.

50. Gombart A. F., Borregaard N., Koeffler H. P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Faseb. J. 2005. Vol. 19. № 9. Р. 1067-1077. https://doi.org/10.1096/fj.04-3284com.

51. Ramos N. L., Sekikubo M., Kironde F., et al. The Impact of vitamin D on the innate immune response to uropathogenic Escherichia coli during pregnancy. Clin. Microbiol. Infect. 2015. Vol. 21. № 5. Р. 482. e1-7. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2014.12.010.

52. Chung C., Silwal P., Kim I., et al. Vitamin D-cathelicidin axis: at the crossroads between protective immunity and pathological inflammation during infection. Immune Netw. 2020. Vol. 20. № 2. Р. 12. https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e12.

53. Heilborn J. D., Nilsson M. F., Kratz G., et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J. Invest. Dermatol. 2003. Vol. 120. № 3. Р. 379-389. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2003.12069.x.

54. Frohm M., Agerberth B., Ahangari G., et al. The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inf lammatory disorders. J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. № 24. Р. 15258-15263. https://doi.org/10.1074/jbc.272.24.15258.

55. Koczulla R., von Degenfeld G., Kupatt C., et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. № 11. Р. 1665-1672. https://doi.org/10.1172/jci17545.

56. Weber G., Heilborn J. D., Chamorro Jimenez C. I., et al. Vitamin D induces the antimicrobial protein hCAP18 in human skin. J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 124. № 5. Р. 1080-1082. https://doi.org/10.1111/j.0022-202x.2005.23687.x.

57. Сantorna M. T., Snyder L., Lin Y. D., et al. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients. 2015. Vol. 7. № 4. Р. 3011-3021. https://doi.org/10.3390/nu7043011.

58. Benigni F., Baroni E., Zecevic M., et al. Oral treatment with a vitamin D3 analogue (BXL628) has anti-inflammatory effects in rodent model of interstitial cystitis. BJU Int. 2006. Vol. 97. № 3. Р. 617-624. https://doi.org/10.1111/j.1464-410x.2006.05971.x.

59. Aranow C. J. Vitamin D and the immune system. Investig. Med. 2011. Vol. 59. № 6. Р. 881-886. https://doi.org/10.2310/jim.0b013e31821b8755.

60. Sassi F., Tamone C., D'Amelio P. Vitamin D: nutrient, hormone, and immunomodulator. Nutrients. 2018. Vol. 10. № 11. Р. 1656. https://doi.org/10.3390/nu10111656.

61. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Ann. Rheum. 2007. Vol. 66. № 9. Р. 1137-1142. https://doi.org/10.1136/ard.2007.069831.

62. Martens P. J., Gysemans C., Verstuyf A., Mathieu A. C. Vitamin D's effect on immune function. Nutrients. 2020. Vol. 12. № 5. Р. 1248. https://doi.org/10.3390/nu12051248.

63. Kim M., Yeul Yu. H., Ju H., et al. Induction of detrusor underactivity by extensive vascular endothelial damages of iliac arteries in a rat model and its pathophysiology in the genetic levels. Sci. Rep. 2019. Vol. 9. № 1. Р. 16328. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52811-4.

64. Kaur H., Bala R., Nagpal M. J. Role of vitamin D in urogenital health of geriatric participants. Midlife Health. 2017. Vol. 8. № 1. Р. 28-35. https://doi.org/10.4103/jmh.jmh_84_16.

65. Ali S. B., Perdawood D., Abdulrahman R., et al. Vitamin D deficiency as a risk factor for urinary tract infection in women at reproductive age. Saudi J. Biol. Sci. 2020. Vol. 27. № 11. Р. 2942-2947. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.08.008.

66. Yang J., Chen G., Wang D., et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of urinary tract infection in infants. Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95. № 27. Р. 4137. https://doi.org/10.1097/md.0000000000004137.

67. Mahmoudzadeh H., Nikibakhsh A. A., Pashapour S., Ghasemnejad-Berenji M. Relationship between low serum vitamin D status and urinary tract infection in children: a case-control study. Paediatr. Int. Child Health. 2020. Vol. 40. № 3. Р. 181-185. https://doi.org/10.1080/20469047.2020.1771244.

68. Тюзиков И. А., Коновалов Д. В., Братчиков О. И. Дефицит витамина D и инфекции нижних мочевых путей – есть ли патогенетические связи. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17 (17): 22-30.

69. Harting O., Home A., Lüthje P., Brauner H., Dyrdak R., et al. Vitamin D Induction of the Human Antimicrobial Peptide Cathelicidin in the Urinary Bladder. PLoS ONE. 2010; 5 (12): e15580. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0015580.

70. Mohanty S., Kamolvit W., Hertting O., et al. Vitamin D strengthens the bladder epithelial barrier by inducing tight junction proteins during E. coli urinary tract infection. Cell Tissue Res. 2020; 380: 669-673. https://doi.org/10.1007/s00441-019-03162-z.

71. Raudonė L., Raudonis R., Janulis V., Viškelis P. Quality evaluation of different preparations of dry extracts of birch (Betula pendula Roth) leaves. Nat Prod Res. 2014; 28 (19): 1645-1648. https://doi.org/10.1080/14786419.2014.925893.

72. Gründemann C., Gruber C. W., Hertrampf A., Zehl M., Kopp B., Huber R. An aqueous birch leaf extract of Betula pendula inhibits the growth and cell division of inf lammatory lymphocytes. J Ethnopharmacol. 2011; 136 (3): 444-451. https://doi.org/10.1016/j.jep.2011.05.018.

73. Das S. Natural therapeutics for urinary tract infections-a review. Futur J Pharm Sci. 2020; 6 (1): 64. https://doi.org/10.1186/s43094-020-00086-2.

74. Schilcher H., Rau H. Nachweis der aquaretischenWirkungvonBirkenblättern- und GoldrutenkauauszügenimTierversuch. Urologe B. 1988; 28: 274-280.

75. Major H. UntersuchungenzurWirkungsweise von Birkenblättern (Betulaefolium) und phenolischerVerbindungen, unterbesonderer Berücksichtigungder Beeinf lussung von Metallopeptidasen. Humboldt University, Berlin, Germany, 2002.

76. Rafsanjany N., Lechtenberg M., Petereit F., Hensel A. Antiadhesion as a functional concept for protection against uropathogenic Escherichia coli: in vitro studies with traditionally used plants with antiadhesive activity against uropathognic Escherichia coli. J Ethnopharmacol. 2013; 145 (2): 591-597. DOI: 10.1016/j.jep.2012.11.035. Epub 2012 Dec 2. https://doi.org/10.1016/j.jep.2012.11.035.

77. Wojnicz D., Kucharska A. Z., Sokół-Łętowska A., Kicia M., Tichaczek-Goska D. Medicinal plants extracts affect virulence factors expression and biofilm formation by the uropathogenic Escherichia coli. Urol Res. 2012; 40 (6): 683-697. DOI: 10.1007/s00240-012-0499-6. Epub 2012 Aug 23. https://doi.org/10.1007/s00240-012-0499-6.

78. Vikram A., Jayaprakasha G. K., Jesudhasan P. R., Pillai S. D., Patil B. S. Suppression of bacterial cell-cell signalling, biofilm for-mation and type III secretion system by citrus flavonoids. J Appl Microbiol. 2010; 109: 515-52737. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2010.04677.x.

79. Lee J. H., Regmi S. C., Kim J. A., Cho M. H., Yun H., Lee C. S., Lee J. Apple flavonoid phloretin inhibits Escherichia coliO157:H7 biofilm formation and ameliorates colon inflammationin rats. Infect Immun. 2011; 79: 4819-4827. https://doi.org/10.1128/iai.05580-11.