Фармакологическая коррекция гепатотоксичности, индуцированной противотуберкулезными препаратами

Лекарственные поражения печени являются одним из наиболее частых нежелательных эффектов медикаментозной терапии больных туберкулезом. Для коррекции и профилактики лекарственных поражений печени применяются гепатопротекторы различного происхождения и химического состава. В настоящее время выделяют препараты растительного (из расторопши, солодки, сои) и животного происхождения, препараты желчных кислот и некоторые другие. При этом согласованного понимания их эффективности, а также согласованных алгоритмов применения не существует, так как ряд препаратов изучался лишь в экспериментальных или небольших наблюдательных клинических исследованиях. В статье представлены механизмы действия основных гепатопротекторов, приведена доказательная база их эффективности, а также отмечены их недостатки. Наиболее изученным в терапии лекарственных поражений печени гепатопротектором является препарат расторопши пятнистой, показана его эффективность не только в терапии лекарственных поражений печени, но и для их профилактики при одновременном назначении вместе с химиотерапией туберкулеза, преимущественно у больных, имевших изначально высокий риск развития лекарственных поражений печени. Глицирризиновая кислота (препарат солодки) показала как высокую профилактическую эффективность, так и выраженное терапевтическое действие при лекарственных поражениях печени, вызванных противотуберкулезными препаратами. Эссенциальные фосфолипиды (высокоочищенный экстракт из бобов сои) в сочетании с витаминами группы В способствуют повышению активности и текучести мембран гепатоцитов, их восстановлению, однако обладают при этом низкой биодоступностью, неоднозначным антиоксидантным потенциалом и эффективны лишь при холестатическом характере поражения. Высокую эффективность имеют препараты урсодезоксихолевой кислоты – они уменьшают уровень апоптоза гепатоцитов, предупреждают токсическое влияние на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков, обладают антиоксидантным и холеретическим действием. Адеметионин (препарат, содержащий аминокислоты и их производные) обладает цитопротекторным, антиоксидантным и антихолестатическим эффектами, оказывает также антинейротоксическое и антидепрессивное действие. Хороший терапевтический эффект показала комбинация адеметионина, янтарной кислоты, инозина и никотинамида, позволяющая быстро уменьшать выраженность клинических симптомов гепатотоксичности и нормализовать лабораторные показатели. В целом имеющиеся данные позволяют достаточно эффективно осуществлять профилактику и купировать токсические поражения печени при лечении больных туберкулезом. Многообразие гепатопротекторных препаратов с различными фармакологическими эффектами (антицитолитический, антихолестатический, антиапоптотический, антиоксидантный, иммуномодулирующий) предоставляет возможность рационального выбора лекарственного средства в различных клинических ситуациях.

1. Королева М. В. Гепатопротекторные свойства и фармакодинамика лекарственных средств, влияющих на метаболические процессы, у больных с экзогенно-токсическими поражениями печени. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Волгоград, 2015.

2. Долгушина А. И., Волчегорский И. А., Новоселов П. Н., Ушкарева Э. В., Олевская Е. Р., Кузнецова А. С. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 156 (8): 116-124.

3. Оковитый С. В., Приходько В. А., Безбородкина Н. Н., Кудрявцев Б. Н. Гепатопротекторы: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 240 с.

4. Мехтиев С. Н., Оковитый С. В., Мехтиева О. А. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта // Лечащий Врач. 2016; 8: 44.

5. Иванова Д. А., Борисов С. Е., Иванушкина Т. Н. и др. Лекарственное поражение печени у больных туберкулезом: лечение и профилактика с помощью гепатотропных препаратов. Методические рекомендации. М., 2017. 50 с.

6. Старшинова А. А., Беляева Е. Н., Пантелеев А. М., Павлова М. В. Применение гепатопротекторов на фоне химиотерапии туберкулеза: обзор отечественных и зарубежных исследований // Туберкулез и болезни легких. 2018; 96 (10): 63-69.

7. Петров В. И., Сабанов А. В., Фролов М. Ю. Клиническая фармакология лекарственых средств, применяемых при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы / В кн.: Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. Ю. Б. Белоусова, А. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 831-854.

8. Курченко В. П., Щекатихина А. С. Содержание флаволигнанов расторопши пятнистой в плодах и гепатопротекторных препаратах // Рецепт. 2019; 2: 225-231.

9. Лукьянова Л. Д., Германова Э. Л., Лыско А. И. Энерготропное, антигипоксическое и антиоксидантное действие флавоноидов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007; 2: 55-62.

10. Chien C. F., Wu Y. T., Tsai T. H. Biological analysis of herbal medicines used for the treatment of liver diseases // Biomedical Chromatography. 2011; 25 (1-2): 21-38.

11. Eminzade S., Uras F., Izzettin F. V. Silymarin protects liver against toxic effects of anti-tuberculosis drugs in experimental animals // Nutrition & Metabolism. 2008; 5 (1): 1-8.

12. Singh M., Sasi P., Gupta V. H., et al. Protective effect of curcumin, silymarin and N-acetylcysteine on antitubercular drug-induced hepatotoxicity assessed in an in vitro model // Human & experimental toxicology. 2012; 31 (8): 788-797.

13. Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие. М.: Форте Принт, 2012. 36 с.

14. Матвеев А. В., Коняева Е. И., Курченко В. П., Щекатихина А. С. Гепатопротективные свойства силимарина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 2: 130-135.

15. Казюлин А. Н., Шестаков В. А., Гончаренко А. Ю., Павлеева Е. Е., Любезнова И. Ю. Препараты стандартизированного силимарина. Механизмы действия и перспективы клинического применения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 7 (155): 73-85.

16. Zhang S., Pan H., Peng X., et al. Preventive use of a hepatoprotectant against anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A randomized controlled trial // J Gastroenterol Hepatol. 2016; 31 (2): 409-416.

17. Heo E., Kim D. K., Oh S. H., et al. Effect of Prophylactic Use of Silymarin on Anti-tuberculosis Drugs Induced Hepatotoxicity // Tuberc Respir Dis (Seoul). 2017; 80 (3): 265-269.

18. Luangchosiri C., Thakkinstian A., Chitphuk S., et al. A double-blinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury // BMC complementary and alternative medicine. 2015; 15 (1): 1-7.

19. Белоусова Н. С. Опыт применения оригинального гепатопротектора на основе расторопши пятнистой в терапии неалкогольной жировой болезни печени на фоне противотуберкулезной терапии // Инфекционные болезни. 2016; 14 (3): 61-66.

20. Shi Z., Wu J., Yang Q., et al. Efficacy and safety of milk thistle preventive treatment of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A protocol for systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2020; 52 (99).

21. Gong J. Y., Ren H., Peng S. Y., et al. Comparative effectiveness of glycyrrhizic acid preparations aimed at preventing and treating anti-tuberculosis druginduced liver injury: A network meta-analysis of 97 randomized controlled trials // Phytomedicine. 2022; 98 (153942).

22. Рясенский Д. С., Асеев А. В., Эльгали А. И. Влияние глицирризиновой кислоты на состояние мембранных структур мононуклеаров у больных туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной химиотерапии // Туберкулез и болезни легких. 2018; 96 (10): 35-40.

23. Широкова Е. Н. Лекарственные поражения печени // Российские медицинские вести. 2011; 16 (3): 23-29.

24. Liu X., Li X. An Observation of Essentiale's Efects on the Liver Protection during the Medical Treatment of Tuberculosis // Journal of Clinical Pulmonary Medicine. 2002; 7 (1): 18-19.

25. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В. и др. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 2 (174): 29-54.

26. Удут В. В., Венгеровский А. И., Буркова В. Н., Каркищенко Н. Н. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на перекисное окисление липидов печени и содержание цитокинов крови при экспериментальной патологии, вызванной изониазидом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; 6: 47-52.